江苏
导语
糖苷化反应是合成寡糖、糖缀合物及糖类药物的核心步骤，而糖基供体离去基的性质往往直接决定反应活性、选择性及其与保护基操作的兼容性。传统炔基酯型糖基供体虽然能够在温和的金（I）催化条件下高效活化，但其异头酯键通常对碱较为敏感，限制了供体后期脱酰基及保护基精简合成中的应用。
近日，中国科学院上海药物研究所朱根研究团队在 Organic Letters 发表题为“2-Alkynyl-1-Naphthoate: A Reactive and Base-Tolerant Leaving Group for Gold(I)-Catalyzed Glycosylation”的研究论文。该工作通过将8-炔基-1-萘甲酸酯中的炔基由萘环C8位迁移至C2位，发展了一类兼具较高糖苷化活性与优良碱稳定性的2-炔基-1-萘甲酸酯糖基供体，并揭示了三类炔基酯离去基之间清晰的反应活性差异，为保护基精简合成及化学选择性糖苷化提供了新的工具。
背景
糖苷化反应是合成寡糖和糖缀合物的核心步骤，糖基供体的离去基直接影响反应活性和底物兼容性。糖基邻炔基苯甲酸酯能够在温和的金（I）催化条件下高效活化，但其异头酯键对碱较为敏感。研究团队此前发展的8-炔基-1-萘甲酸酯具有良好的碱稳定性，但较强的1,8-peri位阻作用导致供体制备困难、糖苷化活性偏低。
为平衡稳定性与反应活性，作者将炔基从萘环C8位迁移至C2位。该设计减小了炔基与酯羰基之间的空间拥挤，同时保留了萘甲酸酯骨架对羰基的空间屏蔽作用。
图1. 2-炔基-1-萘甲酸酯离去基的设计
图文解析
供体制备与糖苷化
2-炔基-1-萘甲酸可在HATU、DMAP和DIPEA参与下与糖基半缩醛高效缩合，得到相应糖基供体。该方法适用于葡萄糖、半乳糖、甘露糖、木糖、岩藻糖和乳糖等多种糖基骨架。
在金（I）催化下，这些供体能够与糖类及非糖类醇受体顺利反应。代表性反应放大至1.0 mmol规模后仍以97%的收率获得目标产物。全乙酰化葡糖基供体也能以83%的收率完成糖苷化，说明该方法适用于不同酰基保护模式。
图2. 糖基供体的制备及糖苷化底物范围
碱稳定性与保护基精简糖苷化
在K₂CO₃/MeOH条件下，糖环上的乙酰基可在30 min内完全脱除，而异头位2-炔基-1-萘甲酸酯保持完整。苯甲酰基也可顺利脱除，以82%的收率得到带有游离羟基的糖基供体。所得低保护糖基供体可进一步与多种羧酸直接进行金（I）催化糖苷化，以良好收率和优异的1,2-cis选择性生成糖基羧酸酯，体现了该离去基在保护基精简合成中的应用价值。
图3. 低保护糖基供体与羧酸的直接糖苷化
离去基反应活性比较
竞争实验确立了三类炔基酯糖基供体的反应活性顺序：
邻炔基苯甲酸酯> 2-炔基-1-萘甲酸酯 > 8-炔基-1-萘甲酸酯。
这一顺序可能源于三类离去基中不同程度的空间拥挤。邻炔基苯甲酸酯位阻最小、活性最高，但碱稳定性较差；8-炔基-1-萘甲酸酯位阻最大、活性最低；2-炔基-1-萘甲酸酯则在反应活性与碱稳定性之间实现了较好的平衡。这种差异化反应活性也为化学选择性及正交一锅糖苷化提供了基础。
图4. 三类炔基酯糖基供体的反应活性比较
总结
该工作通过简单调整萘甲酸酯骨架上炔基的位置，发展了一种易于制备、可被金（I）高效活化且耐受碱性条件的新型糖基供体。2-炔基-1-萘甲酸酯在稳定性与反应活性之间实现了良好平衡，为保护基精简糖苷化和化学选择性寡糖合成提供了新的工具。
论文信息
题目： 2-Alkynyl-1-Naphthoate: A Reactive and Base-Tolerant Leaving Group for Gold(I)-Catalyzed Glycosylation
作者：Yuchen Xie, Zhengbing Zhou, Xiaojuan Zhang, and Yugen Zhu
期刊：Organic Letters
DOI：10.1021/acs.orglett.6c03296
谢宇辰为论文第一作者，朱玉根研究员和张晓娟博士为通讯作者。
课题组介绍：https://www.x-mol.com/groups/zhu_yg
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