Nature：通过O到C骨架编辑将异噁唑合成吡咯

导读

近日，芝加哥大学的Mark D. Levin教授课题组报道了异噁唑的O到C原子替换，通过一锅法序列得到吡咯。确定了N-炔丙基烯胺酮是连接这两类杂环的关键中间体，为传统合成方法难以构建的吡咯骨架提供了一种正交的逆合成断键策略。文章发表在Nature上，DOI：10.1038/s41586-026-10933-6

异噁唑和吡咯是两类在药物化学和生物活性分子中极为重要的五元杂环。然而，尽管它们的核心结构仅相差一个原子（异噁唑含氧，吡咯含碳），二者的传统合成方法却截然不同。异噁唑由于电子特性匹配，合成路线模块化、原料易得；而吡咯的合成则往往需要电子特性不匹配的前体，区域选择性控制困难，复杂取代模式的吡咯尤其难以获得。

化学信息学分析进一步量化了这一缺口：在ChEMBL药物分子数据库中，由异噁唑虚拟O-to-C替换生成的吡咯中，仅有0.1%已被实际合成和表征（图1a）。这说明O-to-C原子替换反应是一个“量化可证明的理想骨架编辑”，能够极大扩展吡咯化学空间的覆盖范围。

图1. 背景、先例与概念（图片来源：Nature）

本文核心研究目标就是开发一种从异噁唑到吡咯的“一锅法”O-to-C单原子替换反应，实现区域保持性的骨架编辑，并为难以通过传统方法合成的吡咯提供新的逆合成断键策略（图1b）。

作者从逆合成角度出发，识别出N-炔丙基烯胺酮是连接异噁唑与吡咯的关键中间体。这一中间体早在2018年就被报道可由炔丙基烯胺酮环化生成2,4-二芳基吡咯，但从未与异噁唑建立直接联系（图1c）。

图2. 反应开发与机理研究（图片来源：Nature）

作者的构思分为三步：N-炔丙基化：将异噁唑转化为异噁唑鎓盐，活化其弱亲核性（异噁唑pKaH≈-3）；还原开环：用锌粉/PTSA温和还原，开环得到N-炔丙基烯胺酮；碱促进环化：加入K2CO3并加热，烯胺酮环化得到吡咯。关键溶剂选择为NMP，其既能溶解还原体系，又对后续环化反应有独特促进作用。该一锅法方案以75%的总收率得到目标吡咯2a（图2）。这一一锅法方案利用了NMP也与还原步骤兼容这一事实。

为了验证还原后形成的假设烯胺酮，将异噁唑鎓盐3a还原，而不随后添加碱。相应的N-炔丙基烯胺酮4a以81%的产率作为唯一产物被分离出来（图2b），并证实4a在标准环化条件下可以97%收率转化为吡咯2a，确证其中间体地位。作者使用α-炔丙基取代底物（2b、2c）时，仍得到对应的2-取代吡咯，而这类产物无法通过联烯基阴离子路径生成，因此排除之前Cheng报告提出的联烯基碳负离子中间体。作者分离出联烯中间体5a，它在室温下无需碱即可在NMP或DMSO中转化为吡咯，且动力学显示K2CO3不显著加速反应（k=1.5×10⁻⁴ vs 1.7×10⁻⁴ s⁻¹），但能提高收率（82%→94%）。强碱（Barton碱）可使速率提高3倍，表明不能排除碱促进的吡咯形成途径。

计算与实验共同揭示双路径机制（图2f）：阴离子路径：联烯基烯胺酮经7-endo-dig环化→ 氧杂氮杂䓬阴离子 → 6π电环化 → 开环 → 吡咯。中性/溶剂参与路径：NMP等Lewis碱溶剂可能通过广义碱活化N-H，使中性路径在实验条件下可行。该路径同样经氧杂氮杂䓬中间体，但后续脱除乙烯酮（水解为乙酸）得到吡咯。独立合成的1,4-氧杂氮杂䓬6在环化条件下能以26%收率（120 ℃）生成吡咯，进一步支持该中间体的参与。

图3. 底物范围（图片来源：Nature）

接着，在优化的反应条件下，作者考察了底物范围（图3a）。带有C3-烷基、C5-芳基取代的异噁唑（2a、2d、2e和 2f）反应良好。将反应从0.2 mmol放大到10 mmol，以74%的产率得到2a，能够分离出超过一克的吡咯。起始异噁唑1a（11 美元/克，ChemScene）与产物吡咯 2a（2379 美元/克，Sigma-Aldrich）之间的巨大商业价格差异证明了这种看似简单的吡咯骨架在合成可及性上的差距。2,4-二芳基吡咯2g和2h也由其相应的异噁唑成功合成。对于这类底物，观察到还原过程中的副反应，可以通过添加TEMPO有效抑制。该反应在不同环融合体系中也进行良好，不同取代模式的异噁唑被成功转化为相应的3,4-二芳基吡咯（2n和2w）以及2-烷基-3,4-二芳基吡咯（2l和2m）。然而，单取代异噁唑仅提供相应吡咯的低产率。

叔酰胺、酮和受保护胺在该反应中也耐受。游离醇（2o）可以通过在烷基化步骤中添加酸来适应，从而减轻过度烷基化。或者，将含TBS 保护醇的异噁唑1r进行反应，得到了伯醇2r，而未观察到O-炔丙基化，因为在异噁唑N-烷基化后发生了原位硅基脱保护。

非亲核性杂环，如噻吩（2s）和N-保护吲哚啉（2v），也耐受良好。更具亲核性的官能团，包括吡啶、嘧啶和硫化物，则无法耐受。将双(异噁唑) 1t进行烷基化时，只有位阻较小的异噁唑被烷基化，未检测到双(异噁唑鎓)形成，这可能是由于位阻较大的环被缺电子的异噁唑鎓电子失活，从而能够在保留附加异噁唑的同时获得吡咯2t。

作者试图利用许多区域选择性的异噁唑组装方法来获取传统上难以合成的吡咯（图3b）。例如，带有吲哚啉的1v被成功转化为吡咯2v。由于该产物具有两个部分氢化的吲哚取代结构，通过双(吲哚)的选择性部分氢化直接合成将具有挑战性。此外，作者考虑了让异噁唑核心的氧作为惰性占位原子可能有益的情况，从而允许安装对吡咯而言无法实现的取代基。例如，3,4-二芳基吡咯（如2w）无法通过简单的Friedel-Crafts反应性获得（吡咯通常具有C2或C5选择性），因此传统上需要极性反转断键策略。或者，4,5-二芳基异噁唑1w通过选择性C4碘化和随后的Suzuki交叉偶联容易地合成，然后成功转化为2w。类似地，3-甲基-5-苯基异噁唑的锂化发生在C4位，可以用合适的亲电试剂淬灭，如1x的合成所示。然后在反应条件下以68%的产率获得吡咯2x。这种直接官能化在类似条件下用 2-甲基-4-苯基吡咯是不可能的，后者倾向于在C5位锂化，这突显了这两类杂环之间互补的反应性。

图4. 理解烯胺酮的替代反应性（图片来源：Nature）

在作者研究该反应范围的过程中，α-甲基炔丙基三氟甲磺酸酯和异噁唑1y共同提供了一个有趣的外亚甲基 3,4-二氢-2H-吡咯产物（7），产率为 48%（图4a）。分离7并将其重新置于环化条件下，以59%的产率得到预期的吡咯2y，表明产物形成存在一种替代机制。脱芳构化物种7是来自 N-炔丙基烯胺酮的Conia-ene型环化的结果，涉及3H-吡咯-3-基物种，该物种通过水解和失去乙酸形成“甲基替换的”吡咯。这一步可以直接从 3H-吡咯-3-基物种进行，或者经由酰基迁移后形成的 N-酰基吡咯进行。通过计算，发现从中性Conia-ene 途径从 N-炔丙基烯胺酮的烯醇互变异构体出发在能量上是可行的。

其他底物在环化中也形成了意想不到的产物，这同样可以用Conia-ene机制来解释（图4b）。从其相应的异噁唑中分离到了3-酰基（2z）和2-酰基吡咯（2aa）作为主要产物，以及 C5 取代基完全被甲基替换的吡咯（2ab），后者与所需吡咯（2l）一起获得。酰基的命运似乎也是底物控制的，导致重新芳构化要么直接进行（2z），通过脱酰基（2ab），要么迁移到环上的另一个空位（2aa）。在C4带有吸电子基团的底物导致更多的Conia-ene型产物，如1l（对-CN）给出了两种吡咯的混合物，而1m（对-OMe）仅提供所需吡咯作为唯一产物。

作者计算了起始异噁唑的位阻和电子参数，作为反应结果的潜在预测描述符。发现位阻特性的复合描述符与反应结果对应良好，成功反应定义为所需吡咯与Conia-ene 产物的比例 >5:1。特别是，C3和C4位的玻尔兹曼平均、百分埋藏体积（%Vbur）除以C5位的相同描述符明显区分了经历7-endo-dig和Conia-ene反应的产物。为了进一步验证该模型，将相同的分析应用于初始测试集之外的底物，发现它正确预测了11个案例中的10个的反应结果。

对于C5位为甲基的底物（如帕瑞昔布衍生物2ad），由于甲基替换的产物与目标产物相同（C5均为甲基），即使反应实际通过Conia-ene路径进行，其最终产物与O-to-C替换产物等价，此时Conia-ene路径从“副反应”转变为“互补机制”。

总结

这项研究通过精巧的“异噁唑→异噁唑鎓盐→烯胺酮→吡咯”序列，实现了长久以来被化学信息学预测为“最理想但未实现”的O-to-C骨架编辑，不仅提供了实用的合成方法，还通过深入的机理研究和预测模型构建，揭示了N-炔丙基烯胺酮反应网络中的选择性控制因素，为未来骨架编辑和杂环合成研究树立了典范。

文献详情

Synthesis of pyrroles from isoxazoles by an O-to-C skeletal edit. Abigail J. Bracken, Alexandra P. Lawrie, Isabella F. Romita & Mark D. Levin. Nature, 2026, https://doi.org/10.1038/s41586-026-10933-6

来源：化学加