Brief Bioinform 综述 | 组学研究中的基础模型

ChatGPT 的横空出世，让“与机器对话”第一次成为大众的日常经验，也让它背后的技术范式——基础模型（foundation model）——从机器学习社区走入公众视野。所谓基础模型，泛指在大规模、广覆盖的数据上以 自监督 方式预训练，并能经微调或提示（prompting）适配到广泛下游任务的通用模型；大语言模型（large language model, LLM）只是这一范式在自然语言领域最成功的实例。过去几年，这一范式也从自然语言处理迅速进入生命科学。 在实践中，异质的生物数据被纳入同 一计算 框架：把DNA序列切分为类似“词元”的片段，把单细胞表达谱整理为按基因排列的表达序列，并将转录组、表观组、蛋白组等分子数据乃至病理图像映射到同一表示空间。 伴随Nucleotide Transformer、 Geneformer 、 scGPT 、 Nicheformer 、 OmiCLIP 等模型不断出现，一个诱人的想象正在形成：如果语言模型可以从海量文本中学习语言规律，模型是否也能从大规模生物数据中学习生命系统的“语法”？

答案既令人期待，也需要保持克制。组学基础模型的价值，并不只是参数更多、训练数据更大，而是它们改变了模型学习生物信息的方式。传统机器学习通常围绕一个明确任务构建：为某个疾病分类器选择特征，为某个细胞注释任务设计流程，或为某种组学组合搭建专门模型。任务一旦改变，数据预处理、特征空间乃至模型本身往往都要重新设计，而每一个新任务，通常又意味着一套新的标注数据。而这恰恰击中了生物医学数据的软肋：高质量标注长期稀缺 ： 细胞类型注释依赖专家经验、不同图谱之间口径不一，疾病与表型标签更需要实验验证或长期临床随访才能确立。与之形成鲜明对照的是，GEO、Human Cell Atlas等公共平台上，无标签的测序与成像数据正以数以千万计的细胞和样本规模持续累积。这种"数据多、标签少"的格局，使生物数据天然适配以 自监督预训练 为核心的基础模型范式。基础模型则尝试先利用大规模无标签数据学习可迁移的生物表示，再通过微调、线性探测或零样本推断适配不同任务 。 这场范式转变的精髓，正是“ trained once, adapt to diverse” 。

近日，来自 英国 曼彻斯特大学 （The University of Manchester）的研究团队在Briefings in Bioinformatics发表了题为Foundation Models in Omics Research: A Comprehensive Survey的综述文章。该综述系统梳理了近年来组学领域基础模型的方法学版图，将碎片化的 模型 归纳为序列中心（sequence-centric）、细胞中心（cell-centric）、多组学（multi-omics）三大范式 ，覆盖 29 种代表性 FM 方法 和 47 个 公开数据集与评测资源，并从方法、应用、构建指南到未来挑战，给出了一条连贯的主线。文章的核心观点是：FMs 之所以适配组学， 不仅因为模型更大 ， 更因为它们的核心学习机制在一定程度上与生物数据的内在统计结构相契合 。 更重要的是：组学基础模型正在从“模仿语言模型”走向“建立生物学归纳偏置”。未来真正决定模型价值的，不是能否继续扩大参数，而是能否理解跨尺度调控、区分相关与因果、刻画动态疾病过程，并最终提出能够被实验验证的生物学假设。

为什么是基础模型：从手工特征到 自监督 表示

近二十年来，高通量测序、单细胞与空间组学技术不断扩展生命科学的数据边界。研究对 象从DNA序列和基因表达矩阵，延伸到细胞状态、组织空间结构以及彼此关联的多组学层。与数据一起增长的，是针对不同数据类型和下游任务分别建立的分析流程：它们解决了一个又一个具体问题，却也形成了彼此割裂的工具体系。

综述首先回答了一个前提性问题—— 为什么恰恰是 基础模型 能 缓解组 学数据的困境。

答案不在于传统方法突然失效，而在于建模的起点发生了变化。任务专用模型从一个明确问题出发，围绕既定输入和标签学习预测规则；基础模型则先通过大规模 自监督预训练 获得通用表示，再根据具体任务进行适配。

该综述将 FMs 置于一条清晰的技术演进线上：传统机器学习依赖手工构造的特征；CNN（ DeepBind 、 DeepSEA ）实现了从原始序列端到 端学习 特征；GNN（ scGNN 、MOGONET）将建模范围扩展到细胞图、分子网络等非欧结构；注意力机制 及基于它 的 Transformer（ AttentiveChrome 等）进 一 并非纯粹工程选择 步捕获长程依赖。每一步都扩展了可建模的结构，但这些方法始终为 预定义的任务、模态和输入格式量身定制，换一个场景便需从头训练 。基础模型带来的不是又一个新架构，而是范式的转变： 以大规模 自监督预训练 获得可复用的参数与表示 ,将「 逐任务 重训」替换为「预训练–适配」。

这种建模差异在多组学场景中更加突出。多组学并不是几张特征表的简单拼接。基因组、表观组、转录组、蛋白组和代谢组分别处于调控链条的不同位置，具有不同的分辨率、噪声结构和测量尺度，各模态之间既相互关联，又不存在稳定的一一对应关系。

基础模型的优势主要来自三类机制。第一是 大规模 自监督预 训练 ：模型通过遮盖重建、上下文预测等任务， 从大量未标注数据中学习分子数据内部的规律，降低对人工标签的依赖 。 这一点对生物数据尤为关键 自监督 不只是降低了标注成本， 更 让它们第一次成为可训练的资源 。 第二是 可迁移表示学习 ： 预训练 把高维分子测量转化为任务无关的潜在表示，使同一组参数能够进一步用于细胞注释、疾病分类、扰动预测等不同任务，而无需为每个任务重新建模。第三是 跨模态建模 ：通过对比学习、交叉注意力或组学翻译等机制，模型能够对齐、融合或预测特征空间不同的分子模态。与 scVI 、MOFA 等已有表示学习方法相比，其区别不在 降维本身 ，而在 预训练 语料规模、目标的任务无关性，以及由此实现的 跨数据 集参数共享。

三大范式：序列、细胞与多组学

综述指出，尽管架构 多样 ，当前组学 FM 大体可归入三个对应不同生物组织层次的范式，而这套分类 既是“ 按输入类型的分类”，也是“理解 FM 机制如何适配不同组 学挑战 的框架”。

序列中心模型：学习DNA、RNA和蛋白质的“分子语法”

序列中心模型是语言模型向生物学迁移最直接的一条路线。DNA 由四种碱基组成，蛋白质由氨基酸序列组成，它们都可以被切分为离散单元，再映射为向量。DNABERT 和 Nucleotide Transformer 使用 k- mer ，把连续的 k 个 碱基看作一个词元； HyenaDNA 、Evo2 等模型采用单碱基级表示，以保留最大程度的序列分辨率；GENA-LM 使用数据驱动的 BPE 切分；Life-Code 则引入密码子层级，使表示方式更接近中心法则中的功能单位。

不同切分方式对应着不同假设。单碱基表示保留了每一个位置的信息，却让序列变得极长，计算成本迅速上升；k- mer 能够压缩长度并捕获局部基序，但可能模糊精确位置；密码子表示加入了明确的生物先验，却更适合编码区而 非所有 基因组区域。所谓 "tokenization" 并非纯粹的工程选择 ，它决定了模型把什么视为生命信息的基本单位。

Transformer 擅长利用注意力建模上下文，但标准注意力的计算和显存开销会随序列长度 呈近似平方增长 。基因调控却可能跨越数十万乃至数百万碱基，增强子、启动子和三维染色质结构共同作用，远距离依赖不能被短窗口完整覆盖。因此，Mamba 等状态空间模型和 Hyena 等长卷积架构开始受到关注。它们以更接近线性的方式处理长序列，为全基因组尺度建模提供可能；前文提到的 HyenaDNA 、Evo2 即沿这一路线，将上下文推进到百万碱基量级。另有一类混合架构（ Enformer 、 AlphaGenome ）把卷积与注意力结合，用局部基序和远程调控共同预测表达或表观组信号，但它们采用的是面向预定义 track 的监督训练，与本节其余模型的 自监督预训练 范式不同，可视为同一取舍下的另一种解法。

这些模型已经被用于调控元件识别、变异效应预测、RNA 结构建模、蛋白功能表征和候选序列生成。但需要警惕的是，注意力权重只能说明模型学到了统计依赖，不能直接证明两个位点存在调控关系或物理接触。序列模型可以提出候选机制，却仍需要功能实验、扰动数据或结构证据完成验证。

细胞中心模型：把基因表达谱转化为可迁移的细胞状态

如果说序列中心模型的输入天然有顺序，那么单细胞表达谱恰好相反。一个细胞通常由成千上万 个 基因的表达值描述，这些基因 之间的排列是任意的，不像词序那样本身携带信息；同时，单细胞RNA测序存在明显的高比例零值、测序深度差异和批次效应。细胞中心模型必须先回答一个基础问题：如何把稀疏且无序的表达向量变成模型能够处理的表示？

目前主要有两种策略。排序式编码根据基因在单个细胞中的相对表达水平形成序列。 Geneformer 按语料库表达中位数归一化后排名靠前的基因排在序列前部 ，从而压低管家基因、突出细胞特异性基因 ； Nicheformer 还加入组织、模态和物种等上下文信息。排序能够减弱测序深度和绝对表达噪声的影响，更关注稳定的相对调控结构，但代价是丢失一部分数量信息，且 在低测序深度下大量基因的表达值为零 ，进入序列的基因集合本身仍会改变。数值式编码则保留 表达强度本身： scGPT 将其分箱离散化， scFoundation 直接建模原始计数并把测序深度作为显式输入，这类模型借此刻画更细致的表达差异，但也把批次和平台效应直接带入输入空间，需要额外的显式校正机制。

Geneformer 、 scFoundation 等模型通过遮盖基因或表达值进行预训练， scGPT 则用注意力掩码在已知基因的条件下迭代预测未知基因，学习细胞内部的 共表达 关系，并把整个细胞压缩为一个状态向量。这个向量可以用于细胞类型注释、批次整合、相似细胞检索、疾病状态识别和扰动响应预测。 EpiAgent 进一步把这种思路扩展到单细胞ATAC测序，通过把可及的 cCRE 按TF-IDF变换值 降序排列，组成 cell sentence 来学习染色质共开放模式。

细胞并不孤立存在。 Nicheformer 联合 预训练 解离单细胞与空间 转录组 数据，使细胞状态与组织位置建立联系；CI-FM把约2300万个空间细胞及其邻域关系纳入图结构，以「由邻域上下文重建被遮盖细胞的表达」作为 预训练 目标。由此，细胞中心模型正在从「为每个细胞贴标签」走向「解释细胞如何受到组织生态位影响」。这对于肿瘤微环境、发育过程和免疫浸润尤其重要。

不过，细胞表达 谱没有 天然顺序， 这 意味着GPT式逐词生成 必须先人为指定一个序列化方案。Cell2Sentence及其后续的C2S-Scale表明这条路径在工程上可行，但其似然定义在一个由表达排名人为诱导的排列之上：同一细胞在不同测序深度下句子会改变，top-K截断也会丢弃长尾基因。当前多数细胞模型因此采用双向编码器或编码器—解码器，以遮盖重建代替标准的下一个词元预测； EpiAgent 也基于类似理由指出，调控元件之间缺乏方向性关系，使标准的生成 式预训练 难以直接套用。如何为无序、高维的细胞状态设计 与基因排列无关的生成目标，仍是一个开放问题。

多组学模型：不再把不同分子层当作彼此平行的特征表

生命系统的状态由多个分子层共同形成。基因组提供相对稳定的胚系序列基础，表观组（包括染色质修饰与三维构象）调控基因是否能够被读取， 转录组记录 RNA表达，蛋白组更接近功能执行，而 代谢组 反映细胞活动的结果并反过来影响调控。不同组学既具有层级关系，也存在反馈环路。单一模态只能看到其中一个截面，多组学模型的目标则是学习这些互补视角之间的共同结构和条件依赖。

综述将多组 学任务 进一步区分为两类。第一类是共享表示整合：把不同模态投射到同一个潜在空间，使同一样本的转录组、 蛋白质组、表观基因组或病理图像能够相互对齐。对比学习常用于这一目标——配对样本在表示空间中被拉近，不匹配样本则被推远。CLOVER对齐病理全切片图像与拷贝数变异、DNA甲基化和 转录组 信息，以多层组学信号引导切片层面表示的学习，用于少样本条件下的癌症亚型与分子标志物状态预测 。 OmiCLIP 将H&E组织图像块与由spot内 高表达 基因串联而成的“基因句子”相配对，在组织与spot层面支持跨模态检索、组织注释、细胞类型解卷积与空间基因表达预测；COMICAL则把同类CLIP式对比框架推向人群尺度，在UK Biobank中配对同一受试者的SNP与脑影像衍生表型（imaging-derived phenotype, IDP），以发现基因型与影像表型之间的多对多关联，并支持 跨疾病 预测。

第二类是跨模态预测或组学翻译：根据已有模态推断缺失或难以测量的另一层信息。例如， Isoformer 利用跨模态注意力融合DNA、RNA和蛋白 三种序列模态的表示来预测 转录本（isoform）在不同组织中的表达； HiCFoundation 从三维染色质构象学习表示，并进一步预测染色质可及性、转录因子结合与组蛋白修饰等表观信号。这类任务并不假设分子层之间存在确定映射，而是利用其统计和机制联系逼近条件分布；不过现有方法多数只给出点估计，尚未真正刻画预测的不确定性。

多组学基础模型面临的 最现实、最直接的限制之一 ，是大规模、完全配对的数据仍然稀缺。同一个样 本同时 测量多种组学通常成本更高，也可能牺牲某些模态的分辨率。不同模态的数据量还严重不平衡 ： 拥有海量 转录组 数据并不意味着拥有同等规模的空间蛋白组或临床表型。若训练目标设计不当，信息量大或样本多的模态可能主导潜在空间，导致所谓"整合"实质上只是弱模态被强模态吞没。

从分子到临床：组学基础模型能做什么？

重建分子表示与调控网络

在分子层面，基础模型首先提供了一种新的表示方式。经过 预训练 后，序列片段、基因和蛋白质不再只是独立变量，而是携带上下文的向量。研究者可以聚类这些表示、计算相似度或进行通路富集，从中寻找功能模块。 Geneformer 、 scGPT 和 scPRINT 等模型还被用于推断基因之间的依赖关系或重建调控网络。与传统相关分析相比，这些表示能够吸收更大规模的数据和更复杂的非线性模式，但网络边仍是模型推断，必须与已知数据库、扰动实验和独立队列进行一致性验证。

识别细胞状态、过渡过程与空间异质性

单细胞研究最常见的任务是细胞类型注释。传统方法高度依赖参考数据集和人工标记，而 预训练 模型可以把来自大规模细胞图谱的知识迁移到新的组织或平台。更进一步，表示空间还能揭示连续状态，例如免疫细胞激活、发育分化或疾病进程中的中间群体。加入空间信息后， Nicheformer 等模型能够分析同一种细胞在不同组织位置为何呈现不同表达状态，并探索局部微环境如何塑造细胞功能。不过，多项独立评测显示， 预训练 表示在部分注释与聚类任务上并不总是优于 scVI 等轻量基线，具体任务上的收益仍需逐一验证。

连接组织图像与多组学信息

组织病理图像记录形态结构，空间 转录组 和蛋白 组记录 分子状态，二者在尺度和特征空间上差异巨大。多模态基础模型（如桥接病理图像与空间 转录组 的 OmiCLIP ）通过对比对齐或交叉注意力，把图像区域与对应分子特征联系起来。其潜在价值包括从常规染色图像预测部分表达特征、检索具有相似分子状态的组织区域、提高肿瘤亚型识别能力，以及发现形态学无法直接显示的微环境差异。真正可靠的跨模态模型需要同时证明预测准确、空间结构合理并且关键分子标志具有生物学一致性。

发现生物标志物并进行疾病分类

基础模型能够从高维组学中学习与疾病状态、预后和治疗反应相关的特征。 scPRINT 在数千万个单细胞表达谱上学习细胞特异的基因网络，为疾病相关通路和候选分子标志提供线索； SeNMo 基于癌症多组学数据学习与生存结局相关的表示；CLOVER和CI-FM则 分别从跨模态 和空间微环境角度捕获肿瘤异质性。这里需要区分两个目标：高分类准确率只说明模型能够区分样本，而“生物标志物发现”还要求特征具有稳定性、可解释性和潜在临床可操作性。

预测扰动、药物反应和候选治疗靶点

如果模型学习到稳定的细胞状态，它就可能进一步预测基因敲除、药物处理或剂量变化之后的表达响应。 scGPT 、 Geneformer 和 scFoundation 已经被用于模拟基因扰动后的转录变化， scDCA 则通过轻量适配将预测扩展到药物等分子扰动，并提高对未见细胞系的 泛化能力 。这样的“虚拟扰动”可以帮助研究者在真正实验前缩小候选范围，降低筛选成本。需要指出的是，多项独立评测发现，在未见扰动的预测任务上，现有基础模型尚未稳定超过简单线性基线 ，这一能力仍在持续检验之中。 Geneformer 在其原始研究中还曾用于提出心肌病相关候选靶点，并在iPSC来源的工程化心脏 微组织 中开展实验验证，展示了从计算预测走向机制验证的可能路径。

不过，预测一种细胞在某个数据集中的平均响应，远不等于预测真实患者的治疗效果。药物反应受到细胞类型、疾病阶段、遗传背景、剂量、时间和组织微环境共同影响。组学基础模型现阶段更适合生成假设、排序 候选和 辅助实验设计，而不应被表述为替代体外、动物或临床验证。

一个组学基础模型是如何建立的？

综述将复杂开发过程归纳为五步：数据、设计、预训练、适配和评估。

步骤1： 数据收集、整理与预处理

模型可以使用TCGA、Human Cell Atlas、ENCODE、Human Protein Atlas、CPTAC等公共资源，也可以纳入实验室或临床队列；序列模型的 预训练 语料则主要来自 Ensembl 、UCSC等参考基因组资源与多物种基因组集合。真正困难的部分不是把数据堆在一起，而是统一基因和蛋白标识、整理组织与疾病元数据、控制批次效应，并为不同模态采用合适的质量控制。序列数据需要同源性控制以避免训练测试泄漏；单细胞数据要处理低质量细胞和稀疏表达；空间数据还要统一不同切片的坐标尺度；多组学则需要分别完成模态内预处理后再考虑对齐。

步骤2： 表示方式与模型架构设计

研究者需要决定输入的基本单位、是否保留连续数值、如何加入位置信息或空间邻域，以及 在算子层面选择注意力、状态空间模型还是二者交替的混合算子，并在整体配置上选择编码器、解码器还是编码器–解码器结构。编码器的双向注意力使其更适合学习完整表示，常用于分类、聚类和检索；解码器具备原生生成能力，更适合序列生成或条件预测，但对无序的细胞表达 谱并不 天然适配，通常需借助基于表达量的排序、置换训练或将表达 谱作为 条件输入等方式弥补。多组学模型还要决定使用各模态独立编码器、统一编码器，还是通过交叉注意力建立信息交换。

步骤3： 自监督预 训练

离散序列通常采用遮盖词 元恢复 或自回归预测；连续表达 谱可以 遮盖部分数值并进行回归重建；跨模态表示常利用对比损失拉近配对样本；组学翻译则根据一种模态预测另一种模态。很多模型会同时优化多个目标，在保留各模态内部信号的同时学习跨模态一致性。训练所需计算资源主要受词元长度、模型规模和模态组合影响，超长基因组序列和全基因表达输入尤其昂贵——这也正是次二次复杂度的状态空间模型被引 入超长 基因组建模的直接动机。

步骤4 ： 适配下游任务

预训练 完成后，可以不更新参数进行零样本分析，也可以训练一个简单分类或回归头，还可以对整个模型进行监督微调。全参数微调通常性能较强， 但显存 和计算成本高。 LoRA 和Adapter等参数高效微调方法只更新少量新增参数，使实验室能够在单张GPU乃至 消费级显卡上 适配大模型。对于 临床小 队列和少见疾病，这种"通用底座加轻量模块"的模式尤其具有现实意义。

步骤5： 评估与生物学验证

分类任务可以使用F1和AUROC，表达预测使用相关系数、MAE或RMSE，生存分析使用C-index，扰动模拟还应比较预测与真实细胞状态的分布距离。单细胞整合需要同时检查批次去除和生物结构保留；多组学对齐要评估跨模态检索和配对一致性；治疗靶点则更适合使用排序指标。除此之外，还必须检查经典细胞标志、通路活动和已知调控关系是否得到保留。

更严格的评估不能只看随机划分测试集。基础模型声称具有可迁移性，就 应接受跨队列 、跨测序平台、跨组织、跨物种或分布外扰动的测试；模型还应与强有力的 非基础 模型基线比较，并公开数据划分、预处理、微调方式和计算预算。否则，更高分数可能来自数据泄漏、更大训练集或更充分的调参，而不一定代表更好的生物学建模。

真正的挑战：不是继续变大，而是变得更可信

计算效率决定谁能够使用这些模型，也决定谁能够独立复现和检验它们的结论。

在TB级基因组或数千万细胞上从头预训练，需要昂贵的GPU集群和长时间计算，容易让基础模型成为少数机构的专属工具。未来一方面需要Mamba、Hyena等更高效的长序列架构，另一方面需要可复用的 预训练 底座与模块化适配器。共享骨干、按任务加载小型Adapter，可能比每个团队都重新训练一个模型更 符合组 学研究的资源现实。

临床数据既稀缺，又不能自由集中。

基因组和临床表型具有高度敏感性，GDPR、HIPAA等法规限制跨机构集中。联邦学习允许医院在本地训练并交换模型更新，分割学习则把网络切分为本地和服务器两部分，只传输中间表示。这些机制能够减少原始数据流动，却不能自动消除隐私风险；中间表示和梯度仍可能泄露信息，因此还需要差分隐私，以及安全聚合、同态加密等密码学机制。这些保护并非没有代价：差分隐私的噪声会牺牲精度，联邦训练带来额外的通信与协调开销，隐私与效用之间的权衡应当被明确报告。

数据规模之外，人群代表性同样关键。

当前公共组学资源仍明显偏向欧洲祖源人群，非欧洲样本中的转录本、变异和疾病关联可能在参考资源中被低估。 若基础 模型直接学习这种不平衡，它可能把现有数据库的缺口放大为临床偏差。未来需要更具祖源多样性的队列、面向人群差异的参考注释，以及按亚群报告的泛化评估，而不是只给出一个总体准确率。

可解释不等于展示一张注意力热图。

在生物医学中，模型必须说明预测依赖哪些基因、通路或细胞关系，并区分真实信号与批次、测序深度和数据来源等混杂因素。SHAP、LIME和注意力可视化能够提供事后解释，但更理想的方向是把通路数据库、基因调控网络、蛋白互作和组织结构作为软约束或归纳偏置引入模型，使预测从架构层面倾向于符合已知生物规律。 需要承认，通路注释本身并不完整且带有文献偏倚，硬性约束可能把先验知识的缺口固化进模型；以软约束方式引入，既让新发现更容易被检验，也保留了偏离已知先验、产生新知识的空间。

从相关性走向因果和机制。

当前模型可以发现基因A与基因B共同变化，却通常无法判断A调控B、B调控A，还是二者都受第三个因素影响。对疾病分类而言，稳定相关可能已经有用；但对治疗靶点而言，干预下游结果而非上游驱动因素可能无法带来疗效。下一代模型需要利用CRISPR扰动（如Perturb- seq ）、药物筛选 等干预信息，学习在不同环境下仍然成立的因果表示，并 把评价 重点从“能否重建被遮盖基因”推进到“能否预测干预后的结果”。

从静态快照走向 动态生命过程。

大多数单细胞图谱是在某一时刻采样得到的，模型学习的是细胞状态分布，却不一定知道细胞如何从一种状态连续转向另一种状态。发育、衰老和疾病进展都具有时间方向。RNA velocity等方法尝试从剪接动力学推断短时的变化方向，但外推距离有限、稳健性仍有争议，这恰恰说明需要更原理化的连续时间建模。未来可以把Transformer与神经常微分方程等连续时间模型结合，从离散样本中学习潜在动力学； Chronocell 和 GeneTrajectory 等工作已经开始重建细胞事件或基因变化轨迹。真正的时间基础模型应当能够预测状态变化方向、速度及其不确定性，而不仅是把细胞排列在一条看似连续的曲线上。

建立标准化、可复现的评价生态。

当前研究使用的数据集、预处理、随机划分、微调预算和指标差异很大，论文之间的分数往往不能直接比较。未来基准需要覆盖序列、单细胞、空间和多组学任务，统一数据划分、区分零样本与微调两种设定并报告计算成本，同时评估批次变化、平台迁移、数据缺失和人群差异下的鲁棒性，并排查评测集与 预训练 语料之间的重叠——公共图谱常常同时出现在两者之中，数据污染会使分数虚高。一个模型是否“更好”，应由可复现的多维证据决定，而不是由单个排行榜名次决定。

结语：基础模型的终点不是生成答案

组学基础模型正在改变生命数据的 表征与利用方式。序列中心模型试图学习DNA、RNA和蛋白质序列中的语法结构与长程依赖；细胞中心模型把稀疏表达谱转化为可迁移的细胞状态表示；多组学模型则连接分子层、组织图像和临床表型。三条路线共同 推动组 学分析从人工特征和单任务模型，走向大规模 预训练和跨任务 复用。

但更大的模型并不自动意味着更深的生物学理解。模型可能记住数据集来源，可能利用批次差异作为捷径完成任务，也可能生成统计上合理却在生物学上错误的关系。未来的关键不是让模型看起来更像一个无所不知却无法溯源的"生物学聊天机器人"，而是让它具备明确的生物先验、可追踪的证据链、对时间与干预的建模能力，以及在不同数据环境中保持稳定的泛化性能。

因此， 评价组 学基础模型的最终标准，不应只是计算基准上的准确率，而应是它能否提出经得起独立验证的假设 只有当模型进入“预测—实验—反馈—再训练”的闭环，组学才可能真正从描述生命状态，走向预测并干预生命过程。

该文的 共同第一作者 为 Haozhe Liu、 Wenhao Cai ，通讯作者 为 Hongpeng Zhou、 Jingyuan Sun 。

原文链接：https://doi.org/10.1093/bib/bbag439

制版人：十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

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