Cell Metab观点 | 肠道微生物组：环境毒物与中枢神经系统之间的核心调控界面

撰文 | S

人体健康由遗传背景与全生命周期的暴露组共同塑造，来自膳食、药物以及环境介质的各类异生物质（xenobiotics）持续作用于机体，农药、重金属、卤代工业化合物、塑料增塑剂等环境神经毒物，经呼吸道、消化道、皮肤进入体内。流行病学与实验证据已证实该类暴露与帕金森病、阿尔茨海默病以及多种神经发育异常风险升高存在关联。但传统毒理学框架难以充分解释相同暴露条件下个体神经毒性结局的异质性，提示宿主内部存在尚未被充分解析的风险修饰因子。肠道是人体最大的微生物栖息地。过去很多研究观察到毒物暴露后肠道微生物的组成发生了改变，但仅将菌群变化视为一种“伴随现象”。但越来越多证据提示，肠道微生物群落定殖于宿主 ‑外界环境交互界面，在异生物质进入体循环并靶向中枢之前即可完成感知与加工，同时依托肠‑脑 轴双向信号通路参与中枢稳态调控。

近日， 埃默里大学的Timothy R. Sampson和W. Michael Caudle研究团队在Cell Metabolism发表 观点综述The microbiota at the interface of environmental toxicants and the brain，系统梳理肠道微生物组介导环境神经毒效应的现有证据，构建毒物‑微生物‑大脑的互作概念体系，同时剖析领域现存局限并提出因果研究的实验范式。

环境神经毒物既可直接作用于神经系统，也能够显著扰动肠道微生物的群落组成与功能表型。部分杀虫剂通过靶向神经元离子通道、神经递质受体、胆碱酯酶等元件直接诱发神经元过度兴奋；重金属、全氟/ 多氟烷基物质、增塑剂则更多通过氧化应激、线粒体损伤、神经炎症介导间接神经损伤。毒物对微生物的扰动存在双重路径，一方面化学物质可直接产生抑菌或定向筛选效应，改变菌群的增殖生存状态；另一方面毒物介导的宿主神经‑内分泌改变，会间接调整肠道内部营养供给、氧分压、肠道蠕动等微环境参数，进一步驱动群落结构重构。现有研究观察到 Akkermansia 、 Lactobacillus 、 Bifidobacterium 等类群在多种毒物暴露模型中丰度发生一致性改变，但同一毒物处理下，特定分类单元的丰度变化在不同研究体系中存在方向不一致的现象，应当跳出单一物种丰度的解读逻辑，将肠道菌群视作具备涌现性功能的动态代谢生态系统，群落整体功能特征比个别菌属的丰度波动更具备毒理学参考价值。毒物诱导产生的菌群失调又能够反向作用于中枢，形成毒物‑菌群‑大脑之间的双向反馈环路，放大机体病理损伤。

该综述将微生物调控神经毒性的作用划分为直接作用与间接作用两大类别。直接作用指肠道微生物借助酶系或者细胞结构直接与异生物质发生相互作用，不依赖宿主信号参与，主要包括生物转化、物理隔离以及肠肝循环介导的再激活过程。微生物的代谢反应具备双向性，既可以完成毒物的解毒转化，也能够介导增毒反应，群落内部增毒菌株与解毒菌株共存，最终毒性输出为整个微生物群落的综合功能结果。除化学修饰之外，细菌可依靠胞外多糖、细胞壁组分完成重金属、持久性有机污染物的物理吸附或胞内蓄积，实现毒物隔离，在不改变化学结构的前提下降低毒物的生物可利用度，促进毒物经粪便排泄。肠肝循环再激活机制则依托微生物 β‑葡萄糖醛酸酶等水解酶，逆转肝脏的结合解毒反应，将已经失活的共轭代谢物重新转化为活性分子，重吸收进入循环系统延长机体暴露时长，该机制在药物体系已得到充分验证，但在环境神经毒物领域的实证数据仍较为匮乏。

间接作用模式下，微生物并不直接改变化学毒物本身，而是通过重塑宿主生理基线，改变机体对毒物的处置能力与组织易感性，主要涵盖异生物质代谢基因调控、屏障稳态调节、免疫应答重编程三个相互交联的维度。无菌动物证实肠道 微生物能够调控肝脏、肠道CYP450等解毒基因转录，改变毒物体内药代动力学，影响中枢毒物暴露剂量。肠道微生物同时参与肠道屏障与血脑屏障的稳态维持，调控黏液、紧密连接蛋白，限制毒物与炎症介质跨屏障转运，微生物干预可缓解毒物诱导的屏障渗漏，减少有害物质向中枢渗透。肠道微生物是免疫系统发育与功能校准的关键调控因素，能够塑造先天及适应性免疫细胞的活化阈值，扰动后的菌群代谢产物可调控 MAIT细胞、小胶质细胞活化及细胞因子释放，决定神经炎症损伤程度。胆汁酸‑FXR信号轴作为通路整合枢纽，同时调控解毒酶、上皮屏障与免疫稳态，反映宿主代谢‑屏障‑免疫体系的广泛串扰。

尽管已有大量相关性观测结果，该领域仍然面临因果证据不足的核心瓶颈，多数研究仅记录毒物暴露后的菌群组成改变，难以区分菌群变化是毒性损伤的伴随表型，还是驱动神经病理发生的致病因素。现有动物实验多采用急性高剂量单一毒物处理，和人类真实场景下慢性低剂量、多毒物复合暴露模式存在差距，生命早期这一菌群与神经系统同步发育的关键时间窗口也常常被忽视。此外当前研究大多聚焦肠道菌群，而环境毒物同样接触皮肤、呼吸道黏膜微生物，这些黏膜位点微生物对神经毒性的贡献尚缺少系统性探索。

为推动领域从相关性描述迈向因果机制解析，综述提出了一套完整的实验设计考量框架。在研究手段层面，需要充分发挥无菌/ 悉生动物、粪菌移植、益生菌‑益生元干预、微生物代谢物单独给药等微生物靶向工具，通过菌群移植将毒物暴露后的微生物群落转移至未受毒物干预的受体动物，验证菌群是否足以复刻神经相关病理表型，以此确立因果关联。在实验条件设置上，需要采用环境实际等效剂量，构建慢性暴露、多毒物混合物的干预体系，覆盖不同生命发育时间窗口，实施纵向时序采样，规避单一时间点菌群快照带来的解读偏差，同时拓展肠道以外黏膜微生态的相关 研究。

总体而言，现有证据支持肠道微生物组是环境毒物暴露与中枢神经系统损伤之间重要的中间介导因素，微生物通过直接加工外源毒物与间接修饰宿主生理状态共同决定个体神经毒结局。后续研究需要立足于贴近真实人类的暴露范式，厘清暴露扰动后的微生物群落能否在毒物清除后持续维持病理表型，评估微生物靶向干预策略用于高危人群神经损伤防护的可行性，为环境相关神经系统疾病的风险分层与防治策略开发提供新的理论依据。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.08.002

制版人： 十一

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