Nature：让吡啶环上的氮原子“换位置”

副标题：通过氮原子位移实现吡啶的位置异构化

学过中学化学的都知道，分子结构的微小变化可显著影响生物功能。即使分子组成相同，原子连接或成键方式的细微差异也会改变与靶标的相互作用，从而导致截然不同的药理效应。例如药物中常见的吡啶单元，其取代模式对药物分子的理化性质和生物活性均有显著影响，并且具有相同取代基的位置异构体常表现出截然不同的活性（图1a）。然而，想把一种位置异构体直接转化为另外一种位置异构体却并非易事，虽然看起来形式上不过是氮原子“换位置”，但每种异构体通常都只能通过相互独立的合成方法制备而成（图1b）。化学家虽已报道了苯环衍生物的取代基迁移反应，但是反应底物受限、官能团兼容性差且无法拓展至杂芳环。近期，Chiba利用自由基介导的芳基迁移策略，在吡啶环上实现邻/对位芳基向间位的选择性重排，但仅适用于芳基取代基。为突破上述局限，化学家尝试基于分子骨架编辑策略直接编辑吡啶环，进而实现不依赖取代基类型的位置异构化（positional isomerization），即原子交换反应可在保持环大小与连接性的前提下精准替换环内单个原子，从而重编程杂芳核而不扰动既有取代基，例如：吡啶经氮→碳交换转化为苯、经碳→氮交换构建二嗪。最近，Greaney利用TsCN为亲双烯体，通过环加成/逆环加成实现吡啶C→N转位，但是该方法仅适用于C4-取代吡啶且产物为N-转位体与2-对甲苯磺酰基异构体的混合物。

近日，韩国基础科学研究所（IBS）的Sungwoo Hong教授团队利用骨架编辑策略，通过顺序插入和删除氮原子来控制杂芳环核心的重排，从而实现了吡啶的位置异构化（图1c）。值得一提的是，该N-原子移位过程可使预先安装的取代基发生可预测的迁移，同时保持取代基本身的性质不变。此外，该方法不仅适用于单、双及多取代吡啶，而且还能兼容结构复杂的分子体系，从而直接生成目标异构体。相关成果发表在Nature上。

图1. 研究背景及本文工作概述。图片来源：Nature

该设计的核心挑战在于同步实现新氮原子的环内引入以及原环氮向离去基团的转化。基于此，作者采用一种氮导向的保护基策略，既驱动1,3-二氮杂䓬环形成，又支持以N₂形式释放原环氮，从而完成氮的“一进一出”。作者将吡啶1转化为一系列吡啶鎓盐（2a–6a）并测试其反应性（图2a，左），结果表明甲基磺酰胺型吡啶鎓盐2a效果最优，在空气氛围下能以88%的产率获得目标异构体7a，进而证明仅能够发生亲核取代和断裂的N-烷基磺酰胺基团才有效，这与提出的机理高度吻合。相比之下，芳基类似物3a、叶立德4a以及N-乙氧基5a和N-甲基6a衍生物的反应性较差。进一步优化溶剂、羟胺组分和对照实验发现（图2a，右）：1）甲苯、乙酸乙酯可替代THP，效率基本不变，而DMF使产率下降；2）降低温度和缺碱反效果较差；3）O-(4-硝基苯甲酰基)羟胺为最优试剂。

图2. 条件筛选及机理研究。图片来源：Nature

接下来，作者通过一系列实验对反应机理进行研究，具体而言：1）当2a在标准条件下进行反应时，以~80%的总产率得到甲基化副产物8a和9a（图2b），而且N-乙基类似物2a′反应时也观察到对应的乙基化副产物8a′和9a′，这表明重氮离子衍生的烷基化中间体参与反应；2）15N标记实验显示产物15N-7a′中含87%的标记氮且全部源自羟胺（图2c），进而证实氮插入为分子间过程而非环内氮迁移；3）质谱分析进一步证明2a反应中释放14N–14N（m/z=28，图2d），而15N-2a″释放15N–14N（m/z=29），这说明逸出N₂完全来自原吡啶环氮。在此基础上，作者提出了可能的反应机理（图2a）：首先，氮原子插入吡啶盐2a并生成中间体I，再经扩环反应得到1,3-二氮杂䓬II，其再经6π电环化形成双环氮丙啶离子III，最后经逆环加成释放异构化产物7a及异二氮烯（isodiazene）中间体。该异二氮烯中间体分解产生甲基重氮离子，进而发生亲核辅助脱甲基并释放N₂。此外，该方法的最大优势是溶剂调控的位置选择性（图2e）：当在甲苯中进行反应时，13C-2c′异构化高度专一，主产13C-7c′（微量13C-7c′′）；而在THP或DMF中则以不同的比例生成两种位置异构体。该规律在多类底物中重现，甲苯始终导向同一优势异构体，因此仅需切换溶剂即可快速获取结构多样的异构体，从而为化学分子库的多样化提供实用新路径。

图3. 底物拓展。图片来源：Nature

在最优条件下，作者对各类取代吡啶的兼容性进行了考察（图3），结果显示一系列具有不同电性以及位阻基团的邻位取代吡啶（7a-7i）、间位取代吡啶（7j、7k）、对位取代吡啶（7l–7o）、C2,3-二取代吡啶（7p、7q）、C2,4-二取代吡啶（7r-7u）、C2,5-二取代吡啶（7v–7ab）、C3,4-二取代吡啶（7ac–7ae）、C3,5-二取代吡啶（7af–7ak）、C2,6-二取代吡啶（7al）、C2,3,4-三取代吡啶（7am）甚至杂芳基取代的吡啶（7an-7aq）均可兼容该反应，以中等至较好的产率获得相应的位置异构体，特别是产物7a能以10 mmol规模进行制备（产率：74%）。然而，强缺电子吡啶（如：3-CN、3,5-双酯）却不反应，并且喹啉因破坏苯环芳香性导致关键6π电环化能垒过高，故无活性。其次，作者对该方法在复杂分子中的后期编辑进行了研究（图4），具体而言：1）薄荷醇（7ar）、舒林酸（7as）、对乙酰氨基酚（7at）、氟比洛芬（7au）和吲哚美辛（7av）的衍生物均能顺利转化为目标产物；2）含游离胺、醇或羧酸等亲核基团的底物与吡啶鎓盐制备过程不相容，但经简单保护（如：酰化或酯化）后便可耐受：其中特地唑胺（7aw）和匹卡米隆（7ax）分别以酰基和酯形式有效参与反应；3）奥沙普秦共轭底物中邻位（7ay）或间位（7az）以及雌酮衍生物中邻位（7ba）或对位（7bb）取代的吡啶均可以中等的产率转化为预期产物；4）该策略对于含吡啶药物（如：治疗晚期基底细胞癌的Hedgehog信号通路抑制剂维莫德吉（1bc）、治疗前列腺癌的雄激素生物合成抑制剂乙酸阿比特龙酯（1bd）、治疗炎症性疾病的选择性COX-2抑制剂依托考昔（1be））的后期修饰同样兼容，进一步展现出该方法的实用性。

图4. 后期编辑。图片来源：Nature

最后，作者通过密度泛函理论（DFT）计算对反应的区域选择性进行了研究，结果显示初始亲核加成步骤通过相近的过渡态能量（TS1-o：22.2 kcal mol⁻¹；TS1-p: 21.2 kcal mol⁻¹）生成Int2-o与Int2-p，这表明二者在反应条件下快速平衡。因此，产物分布由后续环化步骤的过渡态能垒控制，其中TS2-o（ΔG‡=24.5 kcal mol⁻¹）比TS2-p（ΔG‡=27.8 kcal mol⁻¹）低3.2 kcal mol⁻¹，这与实验观察的邻位选择性相一致。此外，在DMF中选择性下降源于极性溶剂对电荷分离型过渡态的稳定作用，从而降低竞争路径之间的能垒差。

总结

Sungwoo Hong教授团队利用骨架编辑策略，可通过顺序插入和删除氮原子来控制杂芳环核心的重排，从而实现吡啶位置异构化，而非传统取代基调控。该方法适用于单、双及多取代吡啶，兼容结构复杂的分子体系，并直接生成目标异构体。

Positional isomerisation of pyridine via nitrogen transposition

Wonjun Choi, Hyewon Ju, Jiyong Park, Sungwoo Hong*

Nature,2026, DOI: 10.1038/s41586-026-11006-4

（本文由吡哆醛供稿）