上海
组蛋白乙酰转移酶 HBO1 （ KAT7/MYST2 ）在多种肿瘤中发挥癌 蛋白 功能， 其 小分子抑制剂 WM‑383 5 展现出优秀的临床前抗肿瘤效果。但 HBO1 广泛表达于肿瘤与正常组织，存在潜在全身毒性风险，目前缺少可用于预测药物敏感性的生物标志物，制约其临床转化。
近日，上海交通大学医学院附属第九人民医院沈键锋教授联合天津医科大学 药学院王璐璐教授团队，在 期刊Journal of Biological Chemistry上发表题为ATR‑dependent phosphorylation of the histone acetyltransferase HBO1 suppresses chromatin binding and promotes replication stress responses的研究论文。该研究揭示ATR‑HBO1信号轴在复制应激应答中的调控新机制，提出ATR可作为HBO1抑制剂WM‑3835敏感性的潜在预测标志物，为HBO1靶向治疗的患者分层提供新的理论依据。
研究团队 通过免疫沉淀 ‑ 质谱筛选发现复制应激核心激酶 ATR 是 HBO1 全新互作蛋白。机制研究证实 ATR 介 导 HBO1 蛋白 Ser50/53 位点发生磷酸化，该修饰能够抑制 HBO1 与染色质的结合能力，调控 DNA 损伤修复相关基因转录，参与细胞复制应激应答过程。在脉络膜黑色素瘤模型中， HBO1 S50/53 磷酸化缺失会抑制 ATR 通路激活、削弱复制应激响应、抑制肿瘤克隆形成。药物实验表明，抑制 ATR 活性能够 显著拮抗 HBO1 抑制剂 WM‑3835 的抗肿瘤效应，提示 ATR 活性 状态决定肿瘤细胞对 WM‑3835 的敏感性。
此外，研究发现磷酸化失活突变体 HBO1‑SA 与 WM‑3835 药物处理产生高度相似的 转录组 改变；黑色素瘤组织芯片结果显示 HBO1 pS50/53 磷酸化修饰在肿瘤组织显著上调。 本研究揭示了 ATR 介 导 HBO1 磷酸化在复制应激中的关键调控作用，完善 了 HBO1 的肿瘤分子调控网络， 提示 ATR 作为 HBO1 靶向药物敏感性标志物 的潜力 ，为后续 WM‑3835 的临床 应用 、患者 筛选 及联合用药策略开发提供新思路 。
该工作中，上海交通大学医学院附属第 九 人 民医院宗春 燕 、 天津医科大学 药学院 张嘉敏、 上海交通大学医学院附属第 九 人 民医院 张哲为共同第一作者，上海交通大学医学院附属第九人民医院沈键锋教授 、 天津医科大学 药学院 王璐璐教授为共同通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jbc.2026.113419
制版人：十一
学术合作组织
（*排名不分先后）
推荐直播
转载须知
【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。
BioArt
Med
Plants
人才招聘
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
