GLP-1RA与甲状腺癌：警告从何而来？如何科学看待？关海霞教授深度解析

来源 | 医脉通内分泌科

感谢关海霞教授的悉心解读及对本文的细致修正。

近年来，随着胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）在降糖和减重领域的广泛应用，这类药物成为了大众关注的焦点。然而，许多人在拿到说明书时，都会注意到醒目位置上的一条“警告：甲状腺C细胞肿瘤风险”。

这让不少正在用药或准备用药的患者忧心忡忡：用了这类降糖减重药，难道会引起甲状腺发生癌症吗？

近期，南方医科大学附属广东省人民医院（广东省医学科学院）内分泌科关海霞教授团队于《中华糖尿病杂志》发表题为《胰高糖素样肽-1受体激动剂与甲状腺癌：争议与证据》[1]的综述文章。该综述梳理了从基础实验到大规模真实世界研究的最新数据，给出了清晰的结论：

• 现有证据不支持GLP‐1RA与人类甲状腺癌之间存在因果关系。
  

围绕这一热点话题，医脉通特邀关海霞教授进行深度解读。

专家简介

关海霞 教授

• 广东省人民医院内分泌科主任医师、博士生导师

• 承担国家重点研发和重大专项课题、国家自然科学基金课题

• 代表论文发表在JAMA Netw Open, Nat Commun, Aging Cell等期刊

• 现任Thyroid和Endocrine杂志副主编 , JCEM等杂志编委

专家解读

关海霞教授：

首先，我想补充介绍两项发表于本综述被接收之后的回顾性队列研究。第一项[2]纳入1072 例DTC患者（其中GLP‑1RA 暴露组与非暴露组各 536 例，年龄、DTC 诊断时间、TNM 分期、BMI、糖尿病状态均匹配），结果显示GLP‑1RA 使用与 DTC 的复发或进展风险无显著关联，治疗应答情况相似。第二项[3]纳入对象为处于主动监测中的低危DTC患者，18 例GLP‑1RA 暴露组患者根据BMI和肿瘤大小匹配了37例非暴露组患者，结果显示GLP‑1RA 在中位随访5.5年期间，未影响DTC的生长动力学。这两项研究为已确诊DTC者应用GLP-1RA的安全性提供了宝贵数据。

其次，通过对文献的系统梳理和学习，我认为：理解GLP-1RA与甲状腺癌的关系，关键不在于简单回答“安全”或“不安全”，而在于厘清警示边界、准确评价证据，并据此作出合理的临床决策。对临床医生而言，不是笼统判断“有甲状腺问题能不能用GLP-1RA”，而是先回答三个具体问题：

• 患者是否具有MTC或MEN2的个人史、家族史？

• 现有甲状腺疾病是否需要按常规诊疗路径评估？

• GLP-1RA的预期获益与个体化风险应如何权衡？

对于无甲状腺疾病相关临床指征者，不应仅因使用GLP-1RA而额外筛查；已有甲状腺结节或相关症状者，应按常规路径评估和管理；非MTC的甲状腺疾病本身不应成为拒绝治疗的理由。而对于MTC患者和高风险者，则应严格遵循药品说明书中的禁忌与警示。临床决策的核心，是既不因动物信号扩大禁忌，也不忽视明确的安全边界，综合分析患者能否从GLP-1RA治疗中获益，并进行个体化的利弊衡量。

对于GLP-1RA应用是否影响甲状腺癌的关注和讨论，相信还将继续。但根据现有证据，临床实践中应避免GLP-1RA应用的两个误区：甲状腺结节/癌的过度诊断，以及过度谨慎所致的避免处方。当然，“恐惧，源于未知，始于心态，终于认知”，我们仍希望看到更多高质量、客观处理偏倚的大样本、长暴露时间的前瞻性研究，为这一热点话题提供有力证据。

忧虑的源头：一场“跨物种”的生理学误会

GLP-1RA 与甲状腺癌的“纠葛”，最早源于新药上市前的动物实验。

研究人员发现，在给啮齿类动物（小鼠、大鼠）使用高剂量的 GLP-1RA（例如达到人类最大推荐剂量的 7 倍乃至 58 倍）后，鼠的甲状腺滤泡旁细胞（C 细胞）出现了显著增生，C细胞肿瘤的发生率呈剂量依赖性上升，甚至有的鼠出现了C细胞恶性肿瘤，即甲状腺髓样癌（MTC）。

图 早期啮齿类动物实验显示可能增加风险，但人类研究结果如何?

这听起来确实令人紧张，但科学界进一步探究后发现，鼠的甲状腺对GLP-1RA类药物的反应不能直接套用在人类身上，因为两者的甲状腺生理特征存在巨大的“物种差异”。

GLP-1RA 必须结合细胞表面的“接收器”（即 GLP-1 受体）才能发挥作用。在啮齿类动物（如大鼠、小鼠）的甲状腺 C 细胞上，这种接收器的表达极其丰富；然而，在正常人类和灵长类动物的甲状腺C 细胞上，几乎不表达这种受体。没有接收器，药物就无法对细胞产生刺激信号。

图 有关甲状腺 C 细胞GLP-1R表达，人类与啮齿类动物差异巨大

后续的灵长类动物实验也印证了这一点：研究人员给猴子连续注射相当于人类最高剂量 60 倍甚至 500 倍的 GLP-1RA，长达一年至近两年，猴子的甲状腺 C 细胞均未发生增生或功能变化。因此，这种致癌效应具有明显的物种特异性，不应直接推导至人类。

真实世界数据：数百万人类样本“力证清白”

既然动物实验和人类存在差异，那么在真实世界中，人类长期使用 GLP-1RA 的情况究竟如何？

早期基于数据库的观察性研究曾提示可能存在风险（例如一项法国研究称甲状腺癌风险增加58%，其中髓样癌风险增加了 78%）。但发表后的评论指出，这类研究存在明显的方法学缺陷，例如病例的确定方法错误导致高估MTC发病率，且未排除肥胖等混杂因素的干扰，这极大地影响了结论的可靠性。

近年来，随着全球用药数据的积累，设计更严密、样本量极其庞大的研究陆续发表，用质量更高的证据给出了“定心丸”：

北欧队列研究：纳入超 14.5 万名用药者，长达 10 年随访，未见 GLP-1RA 使用者罹患 MTC 或其他常见甲状腺癌的风险升高。

2025年国际多中心研究：整合了加拿大、丹麦、韩国等多地近 10 万例患者数据，证实 GLP-1RA 使用与甲状腺癌风险无明显关联，也没有发现剂量依赖性的致癌趋势。

超大规模真实世界研究：同样发表于 2025 年的一项覆盖超 430 万例患者的研究（迄今为止规模最大）显示，与其他降糖药相比，GLP-1RA 并未增加甲状腺肿瘤风险。

图 GLP-1RA与人类甲状腺癌风险：国际大型真实世界研究结果汇总

意料之外的发现：对肥胖人群或许还有“保护作用”

当科学家把目光聚焦于肥胖患者时，发现了GLP-1RA对甲状腺癌而言可能还是“减速带”。

肥胖本身就是包含甲状腺癌在内的多种癌症的高危因素。多项基于大型电子健康记录和真实世界数据的研究显示，GLP-1RA 的应用不仅没有增加甲状腺癌风险，反而风险有降低的趋势。例如，一项覆盖 110 万例肥胖患者的分析发现，在 5 年的随访期内，GLP-1RA 的应用与甲状腺癌风险显著降低相关。

基础医学研究为这一现象提供了科学线索：部分 GLP-1RA 药物（如司美格鲁肽）能够通过特定的信号通路（GLP-1R/PPARG/ACSL1），促使肿瘤相关巨噬细胞向具有抗癌作用的表型转化，从而发挥抑癌作用。这提示，通过减轻体重、改善代谢紊乱以及调节免疫微环境，GLP-1RA 整体上可能为身体带来深远的健康获益。

科学看待：我们到底该如何安全用药？

基于上述临床数据积累和基础研究线索，本综述还结合最新指南，为适应证人群使用GLP-1RA药物提供了明确的临床实践建议：

1. 无需盲目恐慌甲状腺癌风险，不推荐对没有危险因素的人常规查“降钙素”和“甲状腺超声”

降钙素是甲状腺髓样癌的重要标志物。多项大型临床试验（如 EXSCEL 研究）证实，GLP-1RA 治疗并不会导致患者血清降钙素异常升高。

对没有甲状腺癌危险因素的人，常规筛查和监测降钙素和甲状腺超声不仅不能带来额外获益，反而可能引发甲状腺结节和甲状腺癌的过度诊疗，增加不必要的患者焦虑和医疗资源浪费

2.坚守底线，部分患者仍被列为“禁忌”

尽管人类数据尚未确证GLP-1RA有致甲状腺癌的风险，但出于最高级别的药物安全考量，说明书上的警告依然具有约束力：

如果患者有甲状腺髓样癌（MTC）的既往史或家族史，或者患有 2 型多发性内分泌腺瘤综合征（MEN2），目前依然禁忌使用 GLP-1RA 类药物。

图 GLP-1RA使用者甲状腺安全管理临床路径图

高风险/禁忌分支：有甲状腺髓样癌（MTC）或 2 型多发性内分泌腺瘤综合征（MEN2）病史？有甲状腺髓样癌家族史？

右下角：✔️可按医嘱使用：不建议常规检查降钙素和甲状腺超声（避免不必要的过度诊疗）

总结

医学的进步建立在不断自我修正与严谨验证之上。面对根据啮齿类试验结果而列入药物说明书上的警告，我们既不能掉以轻心，也不必因噎废食。综合当前优质的科学证据，GLP-1RA 对于绝大多数适用人群而言是安全的。理性看待风险，在专业医生的指导下规范用药，才是实现健康收益最大化的明智之举。

信源

[1]中华糖尿病杂志, 18(7), 590-596. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20251108-00593.

[2]J Clin Endocrinol Metab. 2026 Jun 17;111(7):e1795-e1804.

[3]J Endocr Soc. 2025 Nov 14;10(1):bvaf182. doi: 10.1210/jendso/bvaf182.

责编｜Zelda

封面图来源｜视觉中国

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