兔子耳朵受伤能长回来，人类的再生开关在哪里？

为什么壁虎断尾能长回来，人类手指断了却只能留下伤疤？那些看起来“不老不死”的动物，藏着什么修复奥秘？未来，人类有机会重获再生能力吗？

这一期，我邀请到了北京生命科学研究院、清华大学生物医学交叉研究院王伟教授，聊聊一个听起来像科幻电影、但正在真实推进的科学探索——器官再生和衰老的秘密，看生命体有多少隐藏技能！

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王伟

清华大学生物医学交叉研究院、

北京生命科学研究院研究员

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菠萝：小时候就听说壁虎断了尾巴可以再长，海参丢了肠子也死不了。为什么人类受了伤就只能留个疤？

王伟教授：从目前已有的研究来看，关于哺乳动物为什么不能再生，我们还没有非常明确的答案。不过，学界有一些假说。比较主流的一种观点认为，在物种形成的过程中，部分有利于更好适应特定环境的新性状，可能与原有的再生能力产生了冲突。二者不可兼得，再生能力就慢慢被“选择”掉了。

我之前看到一个很有意思的研究，提出了一个关于心脏再生能力丢失的假说。他们认为，哺乳动物心脏再生能力的丢失，主要原因在于从变温动物到恒温动物的转变。多数低等生物，比如鱼类，是变温动物，在向恒温动物演化的过程中，能量需求变了，这个过程和甲状腺激素有关。如果把这条激素通路的基因敲除掉，修复能力就会提高，反之，在可再生的物种里，比如斑马鱼，激活这个通路，再生能力就会受影响。这就提供了一个证据：从变温到恒温的转变中，获得了恒温这个新性状，虽然对鸟类和哺乳动物的生存很有帮助，但再生能力却显著减弱了。这是一个相关性比较强的发现。

物种进化是在特定环境和特定时间下发生的。但人类文明发展到现在，以前的“优势”可能不再是优势了。所以，如果我们能找到再生能力丢失的真正原因，再把它改回来，在再生医学上取得新突破，是很有希望的。

菠萝：从生物学上如何理解再生？比如指头长出来和结个疤，区别到底在哪？

王伟教授：再生的决定性标准，是能不能恢复原有器官或组织的功能。不是长出组织就叫再生，如果新长出来的组织没有功能，最多只能叫“修复”。这也是为什么我们更喜欢用“修复”来形容再生的反面。

长疤这事儿有时会让人误解，因为不是所有不再生的组织都会产生疤痕。大家最熟悉的是皮肤疤痕，因为看得见摸得着。但很多其他组织，比如中枢神经系统损伤，可能不会像皮肤那样长疤，大家很难有直观的概念，所以也习惯用“疤痕”来描述跟再生相反的状态。其实用“修复”可能更准确。

修复后的组织可能没有功能，只是把伤口盖住，防止体液流失，但这是很重要的能力。这也是为什么所有物种都能进行伤口愈合，如果不能，就没法生存，会因感染或体液流失而死。

菠萝：所以有很多动物能再生心脏？

王伟教授：鱼类和蝾螈是比较有代表性的，心脏再生能力很强，多数鱼都能再生心脏。但不是说整个心脏摘掉还能长回来，比如心尖缺失一部分，它是完全可以再生回来的。

自然界还有个很有意思的现象。结构相对简单的生物，比如涡虫、水螅，拥有接近无限的再生能力。

虽然不能说绝对无限，但如果不是通过物理或疾病方式处理，它们基本接近永生。身体任何地方损伤，或出现短暂衰老，都能通过再生完全替换，变成一个全新的个体。高等生物就不行了。

严格意义上，其实不该用“低等”“高等”来形容不同物种。但有时为了区分会倾向用这些词。它不是说级别高低，而是指结构复杂性和在演化过程中分化时间的早晚。早期或相对比较原始的，我们倾向叫“低等”；后期演化复杂的，比如哺乳动物，我们用“高等”。不存在真正意义上的优劣等级。

菠萝：如果放眼自然界，是不是所有器官都能再生？

王伟教授：目前看，很多器官都可以。低等动物的大脑能再生，蝾螈和鱼类都可以，脑子损伤了能完全修复，功能也正常。有个很惊人的实验，在蝾螈的端脑（前脑）打一个洞，正常生物肯定死了，但蝾螈不仅不死，还能把洞完全长回来。

不光这些相对低等的生物有再生能力，哺乳动物也不是绝对不能再生。比如非洲刺毛鼠，它进化出了很强的皮肤再生能力。正常皮肤小面积损伤会结疤，但这种动物三分之一的皮肤扯下来，还能完全再生回去，这在其他哺乳动物是不可想象的。它生活在空旷、多岩石的区域，天敌主要是天上的鸟类，所以它进化出一个特点：皮肤变脆，一被抓就自动脱落，像壁虎断尾一样，然后再生。虽然严格科学上还不能证明这就是适应环境的结果，但演化权衡的假说有较强的合理性。所以你看，哺乳动物里也有再生能力强的，我觉得如果找到真正的办法，我们就有可能重新获得再生能力。

菠萝：所以您的研究，很大一部分就是研究哺乳动物在进化中怎么失去了再生能力，希望未来能重建或激活它。

王伟教授：对，也不仅是哺乳动物，我们研究范围更广，包括脊椎动物。鸟类再生能力可能最弱，爬行动物也弱，壁虎只能断尾再生，胳膊、腿不能。两栖类的再生能力就比较强了，特别是蝾螈，肢体完全可以再生，切掉整个手臂都能长出来，这也是它成为肢体再生模型的重要原因。除了四肢，还有大脑、心脏、肾脏，很多器官都能再生。蝾螈其实是脊椎动物，比鱼类更“高等”，属于两栖类，离我们更近。

菠萝：所以再生能力在早期简单生物里有，慢慢到灵长类就丢失了。目前可以知道具体是哪个环节、什么时候丢掉的吗？

王伟教授：目前还没那么清楚。包括能否用“丢掉”这个词，严格来说还不能下结论。但也有证据表明再生能力是可以独立获得的。所以目前有两种假说：一种是再生能力整体呈丢失趋势，祖先有再生能力，不同物种在特定环境里丢失了；另一种是一开始都没有，再生能力是后来各自独立进化出来的。我个人认为，一开始有、后面慢慢丢失的可能性更大，或者是主要方式。但独立进化出来的现象也有，比如前面我们说到的非洲刺毛鼠的皮肤。哪个更可靠，还需要更多证据，这两种例子都能找到。

菠萝：您最初研究的好像不是再生这个领域？

王伟教授：对，最开始我的研究对象是非洲鳉鱼，只有非洲才有，主要生活在非洲东南部。那个地方生存环境很差，干旱期很长，雨季很短。鱼必须有水才能生存，这种自然选择压力让这种鱼进化出很独特的优势。

我们选它做研究，有三个原因。第一，它生长速度极快，比斑马鱼等都快。因为雨季水坑很快就干了，所以鱼必须在最短时间内繁殖，非洲鳉鱼从孵化到性成熟只要两周，这在脊椎动物里是最快的。但这个时间在实验室里没法重复，实验室内大概一个月性成熟，也很快。第二，它能在没水时进入休眠状态，把胚胎产在土里，保持一点湿润就能存活。实验室里能休眠五六年，野外据说能休眠十年，等到下雨了再继续发育。这个特点对研究很方便，不需要的时候让胚胎休眠就可以，28度正常培养，温度降到22度就休眠了。第三，它的寿命短，平均只有四到六个月，四个月相当于人80岁左右，是研究衰老和寿命的优势模型。2003年，德国有团队把它引入实验室，最开始用于研究衰老，而不是再生。

菠萝：后来怎么想到用它研究再生？

王伟教授：我们发现它基因编辑效率很高，一开始想着用它做大规模遗传筛选，找促进再生的方法。除此以外，我们用它研究再生，是因为它的再生能力受衰老影响很大，和人类一样，年纪越大修复能力越差，是个研究衰老状态下再生能力变化很好的模型。

刚开始我们进展很慢，前两年基本在摸索饲养，花了很多时间优化饲养条件。现在的斑马鱼、小鼠养殖都是标准化的，但当时没有，得从头摸索。所以建立新模型，前期风险很大。

菠萝：据说兔子的耳朵有一定再生能力，但小鼠、大鼠都没有，这是为什么？

王伟教授：还是回到最开始的问题：为什么有些动物能再生，有些不能？这个问题很难回答，需要一个合适的研究模型。如果直接研究心脏或中枢神经，太复杂、太关键，损伤后不能再生可能导致死亡，很难解析底层的逻辑。所以我们选了一个简单的模型：耳廓。首先，耳廓不是生存必需的，损伤不会致死，不像心脏或神经。其次，耳廓是哺乳动物特有的结构，而且是后来才进化出来的。最原始的鸭嘴兽没有耳廓，到了有袋类（比如袋鼠）才出现，但测试发现它们不能再生。到了胎盘类动物，才有了能再生和不能再生两种现象，比如兔子、一部分蝙蝠（有回声定位功能的）就可以再生。所以这是个既简单又相对复杂的结构，有表皮、真皮、软骨、外周神经、肌肉，且细胞类型多。既能方便我们解析再生的过程，又能为更复杂器官的研究提供借鉴。

菠萝：蝙蝠耳朵能再生，这我能理解，毕竟它们要靠耳朵回声定位。那兔子的耳朵再生有什么用呢？

王伟教授：兔子的耳朵其实很重要！首先，兔子天敌很多，它们需要靠大耳朵竖起，在开阔环境里收集声音，准确定位捕食者的位置。其次，兔子耳朵很大，血管丰富，暴露在空气中可以帮助散热。沙漠里的很多啮齿类动物耳朵也很大，因为奔跑时如果没有有效散热，很难生存。

菠萝： 你们做的实验主要是对比兔子和老鼠的耳朵，当时你们的猜想是什么？

王伟教授： 一开始没有特别明确的猜想。这两种现象很清楚：一个能再生，一个不能。我们想从细胞层面找早期响应的区别，再深挖背后的分子机制。一开始发现，结果和大家想的不太一样，因为小鼠并没有直接产生疤痕。它早期的反应其实和兔子很相似，都会形成一个叫"芽基（blastema）"的结构。这个结构就是一群新产生的多样性细胞，类似干细胞但又不是干细胞，可以叫"祖细胞"，它们有分化潜能，为新生组织提供细胞来源。就像盖房子需要砖和瓦，没有它们就建不起来。我们发现在耳廓损伤后的早期两者都有这种细胞来源，而不是以前认为的小鼠直接形成疤痕。但二者的区别在于，兔子的祖细胞能继续分化成未来的组织，而小鼠不行。通过详细的比较以及遗传筛选和功能验证，我们发现最主要的原因是视黄酸信号通路的活性：兔子能产生更多视黄酸，小鼠不能。这是最主要的差别。当把小鼠体内的视黄酸水平升高，它的耳廓就能再生了。

说实话这个结果还挺令人意外的，毕竟进化距离那么远，时间那么长，变化的东西应该不止一个。但这也说明我们选了一个相对简单的结构来研究是正确的：或许通过一个基因、一个靶点，就能让再生能力重新获得。但是像心脏、脊髓这些复杂器官，可能丢失的东西更多，需要两个或三个因素才能恢复。

视黄酸调节再生能力的发现，让我们更加坚信再生医学是有希望的。只要给我们足够时间，有可能让一些器官重新获得再生能力。耳廓本身可能没那么重要，但它背后揭示的底层逻辑，意义比较深远。

菠萝：您刚才说再生的第一步是形成一群祖细胞。那不同的器官再生都有这个过程吗？

王伟教授：像肢体再生和耳廓再生，依赖于祖细胞。但心脏和中枢神经系统是另一套机制，不需要这个过程。

一般认为，这群细胞是损伤后诱导出来的。以前存在的细胞通过去分化、重新进入细胞周期、增殖，产生这群细胞。它不是传统意义上的干细胞。

菠萝：进化中丢掉这些东西一定有原因。我猜是让细胞变得特化，功能更专一了。

王伟教授：对，变得更专业了。像涡虫之所以再生能力强大，是因为它全身都是多能干细胞，哪儿受伤了都能马上修复。但物种结构功能越来越复杂后，很多组织就没有干细胞了，心脏就是典型例子。

菠萝： 那人的耳朵现在能试试吗？

王伟教授：视黄酸在临床上已经有应用，我们觉得它是一个广谱的促再生、促修复的物质，能明显改善修复状态。但视黄酸是个很强大的活性分子，功能很多，要在人身上应用，剂量和安全性需要非常系统的评估，不能直接注射。在小鼠上我们试了不同浓度，耐受范围还可以，但不同动物耐受度不一样，比如大鼠耐受性就比小鼠弱一些。

菠萝：您觉得视黄酸能帮助手指再生吗？

王伟教授：手指再生我们没做过相关研究。但哺乳动物包括人类，在未成年之前，指甲盖范围内的损伤可以再生，但越过指甲盖就不行了。有研究证明指甲本身除生理功能外，还带有特殊的可调控再生的信号分子。这说明只要我们搞清楚为什么这个地方能再生、那个地方不能，把缺的东西补回来，就有希望。

菠萝： 我感觉你的研究就像黑暗中大家觉得这扇门不可能突破，你一脚踹开了。

王伟教授：至少我自己看到了希望。通过比较研究找到关键丢失的或差异的信号，再重新补回来，就能让组织器官重新激活内源性的再生能力。

我喜欢用开关来比喻：屋子里灯不亮，可能是一个开关控制，也可能是几个。但基本上你找到关键开关，打开它就行了。再生也一样。哺乳动物或人类基因组里该有的基因都有，问题在于再生的关键基因或调控元件在损伤后没有被激活，开关是断着的。重新打开开关，就能再生了。

菠萝： 那以现在的基因编辑技术，我们能不能在维持所有正常优势的同时，再把这个开关打开？还是说会牺牲别的东西？

王伟教授：我认为可能不需要牺牲别的。演化过程中所谓的有利条件，对现在也许已经不重要了。其实小鼠和人刚出生时，都有短暂的再生能力，包括心脏。但随着发育，很多能力被关掉了。只要我们曾经拥有过，后面就是怎么重新打开的问题。

菠萝： 您个人最期待能再生哪个器官？

王伟教授： 我们实验室比较关心脊髓。因为脊髓损伤给人带来的后果很严重：瘫痪，甚至直接危及生命。中枢神经系统控制了很多器官的功能，除了运动之外，呼吸也是通过中枢神经系统控制的。

菠萝：您觉得视黄酸的故事还能重复吗？我们天然具备再生脊髓的能力，只是被关掉了？

王伟教授：我觉得可以。我们在一些新研究里已经有突破了，至少在一部分动物上可以实现。

菠萝： 我突然想到一个问题，修复或再生能力强的个体好像都不大？

王伟教授：鲨鱼个头大，它们的牙齿整个生命周期都能再生，但再生速度会比较慢。因为再生需要消耗很多能量，得权衡为此消耗的能量对生存有多大的帮助，所以领域里一直认为能量平衡很重要。

菠萝：所以人类再生也会受能量瓶颈限制？但我们可以从外面补充能量。

王伟教授：对，人类可以借助医学手段、生物工程等技术实现。

菠萝：您研究过非洲鳉鱼的衰老。衰老和再生本质上是同一件事吗？

王伟教授：不能算同一件事，但它们关系密切。低等生物有接近无限的再生能力，基本不存在或很少有衰老。但在复杂生物里，衰老和再生相辅相成：随着不断衰老，修复能力不断减弱；修复能力很强的时候，衰老的表现也会稍微弱一点。我一直还是蛮相信，当我们能够不断提升再生能力的时候，其实在一定程度应该是可以延缓衰老。因为很多衰老引起的功能丢失或异常，应该可以通过再生来弥补。如果能实现再生，首先外表的衰老就能被改变，比如衰老带来的皮肤粗糙、皱纹多，通过皮肤再生就很容易解决。

我们要利用好自然界提供的各种有超强能力的生物，从它们身上学到对我们有意义的知识。

菠萝：再生和癌症某种程度上很像，癌症也是永续增殖。做再生研究，怎么保证细胞不发生癌变？

王伟教授：我们解决再生的问题，首先从"为什么不能再生"入手，找到关键分子补回来，这样诱发癌症的可能性比较小。因为在正常可再生物种里，再生过程不会产生癌变。早期再生和癌症确实很像，但可再生物种在激活增殖的同时，也会激活限制细胞增殖的基因，不会让它过度增殖。所以只要打开的是演化中丢失的"开关"，它同时带有限制癌变的机制，不会激发癌症。

完美的再生需要精准匹配原来的结构和功能，多了不行，少了也不行。

菠萝：如果未来人类能控制再生，药物或治疗方案会是什么样子？

王伟教授：我觉得要结合药物和组织工程手段。再生第一步是"图纸"，知道要修复什么、修复多少。即使兔子的耳朵可以再生，如果在耳朵上打的洞太大了，就不知道原来什么样了，也没法再生。

菠萝： 最后问几个关于您科研的问题。您曾说科研路上成功者是少数，每个人都是艰难前行的孤勇者。做研究其实很不容易吧？你这整个中间有怀疑过吗？或者是有想过我确实可能干不动了。

王伟教授：确实很不容易。当长时间没有进展、没有突破时，偶尔会有放弃的念头。但能坚持下来，一是自己喜欢，觉得这件事情是有意义的；二是外在环境支持，我们研究所没有要求必须在多长时间内发多少论文，更关注研究本身是否重要。这两个因素综合起来，虽然过程曲折，还是慢慢推进了。

菠萝：您给自己的科研打多少分？

王伟教授： 目前最多80分，因为我觉得还是有距离的。什么时候能让哺乳动物的脊髓在很大程度上得到修复，那才算真正达到我的目标和理想。现在离这个目标还有距离，离大家期待的让人器官再生的再生医学还远着呢，还有很多路要走，很多坑要踩。但这个过程还是很有乐趣的，当你解决一个别人没解决过的问题，能带来很多快乐，虽然这个过程很痛苦。

菠萝：最后一个问题：人生中对您成长特别有帮助的一句话或建议是什么？

王伟教授：遇到困难时不要轻易放弃，一定要坚持。坚持到最后可能就是成功。科研中不顺利的时候太多了，做不出期待结果的阶段非常多。如果不能增强自己的信心，坚持下来，是不可能做出自己满意或真正重要的发现的。

菠萝：希望大家都能坚持，尤其在环境不那么顺利的时候，扛过去，活着，就有机会！

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