【JACS Au】：钯催化策略，实现邻位三级立体中心的区域、非对映及对映选择性构建

导读

近日，瑞士日内瓦大学Clément Mazet课题组报道了一种钯催化六元环烯丙基硼酸酯锂盐的区域、非对映及对映选择性烯丙基化反应。该体系使用市售的C₂-对称手性双膦配体，可构建含有邻位3,4-顺式三级立体中心的硼取代1,5-二烯类化合物。该反应对所有底物均能实现极高的对映选择性控制，同时对绝大多数底物也具备优异的区域选择性与非对映选择性。此外，通过对硼化产物进行标准氧化与酸处理，从而简化了合成具有三个连续立体中心的立体化学复杂四氢呋喃衍生物的路线。相关研究成果发表在JACS Au上（DOI: 10.1021/jacsau.6c01001）。

成果概述

在过去数十年中，过渡金属催化对映选择性烯丙基取代反应已取得诸多令人瞩目的成果。这类方法能够以立体可控的方式一步构建碳-碳键或碳-杂原子键（氮、氧、硫、磷），极大推动了现代合成化学的发展。在此背景下，由于三维分子复杂度与生物活性之间已被证实存在关联，可高效构建邻位三级碳或四级碳立体中心的合成策略受到高度关注。前期，诸多研究团队开发了多种过渡金属催化不对称烯丙基取代（AAS）反应，钯基与铱基催化剂仍在该领域占据主导地位，这在很大程度上源于二者可实现互补的区域选择性调控。事实上，使用非对称烯丙基亲电试剂进行反应时，钯催化体系通常在位阻更小的位点发生反应，而铱催化体系则会在位阻最大的位点进行反应（Figure 1A）。此外，有机硼衍生物所具备的通用性与模块化特性，推动了基于金属催化不对称烯丙基取代的合成策略发展。这类策略不仅能够实现邻位立体中心的构建，还可在一步反应中向产物引入可后续转化的硼活性位点，从而大幅简化催化反应后的衍生化操作。2023年，Park与Cho课题组报道了支链烯丙醇与α-硅基取代烯丙基硼酸酯之间的烯丙基-烯丙基偶联反应，通过调换手性铱催化剂与手性底物的组合，可获得所有可能的对映富集型(E)-1-硼取代1,5-二烯立体异构体。从反应机理层面，该C-C键生成过程是涉及外层SE2′机理（Figure 1B）。2024年，李鹏飞等团队开发了一类双重立体汇聚式铱催化烯丙基烷基化反应，使用外消旋的二级α-单硼基有机锌试剂作为亲核试剂，获得了具有两个相邻三级立体中心的硼化产物，具有优异的立体选择性（Figure 1C）。2025年，游书力等团队报道了一种优雅的铜/铱接力催化体系，该体系将由直链烯丙基碳酸酯生成的π-烯丙基铱亲电中间体，与通过B₂pin₂对乙烯基芳烃进行硼铜化反应原位生成的亲核性苄基铜中间体相结合（Figure 1D）。2017年，Ready等团队报道了一种使用锂代吲哚、硼酸酯与乙酸烯丙酯的三组分偶联反应。该高度对映选择性烯丙基化过程，结合了高度非对映选择性的1,2-硼酸酯重排，可生成在C2-和C3-位带有(拟)季碳立体中心的吲哚啉硼酸酯产物（Figure 1E）。2024年，Maseras等团队报道了一种联烯与烯丙基碳酸酯之间的区域、非对映及对映选择性硼化烯丙基-烯丙基交叉偶联反应，可生成带有邻位3,4-顺式三级立体中心的硼取代1,5-二烯产物。值得注意的是，该反应的选择性与仅使用铜催化时得到的结果不同，且研究者筛选出了一种可同时适配两种金属的单一手性配体（Figure 1F）。基于上述的研究，近日，瑞士日内瓦大学Clément Mazet课题组报道了一种钯催化六元环烯丙基硼酸酯锂盐与非对称烯丙基亲电试剂的区域、非对映及对映选择性烯丙基化反应，构建了带有邻位3,4-顺式三级立体中心的硼取代1,5-二烯类化合物（Figure 1G）。

（Figure 1，图片来源：JACS Au）

图文解析

先，作者采用直链烯丙基亲电试剂（2a）/支链烯丙基亲电试剂（rac-7a）与环状烯丙基硼酸酯（1a）作为模型底物，对铱与钯催化下的烯丙基化反应进行了筛选（Figure2）。筛选结果表明，当以Pd₂(dba)₃作为催化剂，L3作为配体，两种烯丙基亲电试剂（2a和rac-7a）均可顺利进行反应，获得3,3'-烯丙基化产物6a，具有相似的区域、非对映及对映选择性。

（Figure 2，图片来源：JACS Au）

同时，作者还对钯催化（1a）与烯丙基亲电试剂（2a、2b及rac-7b）的烯丙基化反应中的手性配体进行了筛选（Figure3）。在所有测试的手性配体中，BenzP*（L12）表现突出，它能够诱导极高水平的区域选择性、非对映选择性与对映选择性，同时还能保持可观的反应活性。进一步的优化后，可以几乎单一区域异构体的形式得到产物6a，该过程兼具优异的非对映选择性与完美的对映选择性控制（rr6a/4a = 16:1, dr6a = 16:1, er6a > 99:1）。

（Figure 3，图片来源：JACS Au）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Figure 4）。以rac-7b作为底物，首先对烯丙基硼酸酯盐的底物适用范围进行了拓展，结果表明该方法与富电子及电中性底物均兼容，可实现极高水平的对映选择性控制（如产物9a-9d和10f-10i）。然而，使用缺电子型烯丙基硼酸酯（9e）进行反应时，未观测到目标产物生成。其次，以1a作为底物时，当烯丙基试剂底物中的R为不同电性取代的芳基或噻吩基时，也能够顺利进行反应，如产物9j-9o。此外，含有对溴芳基、苯乙基以及2-二苯并呋喃取代基的乙酸烯丙酯，均与体系兼容，生成对应的四氢呋喃产物（10p、10q和10s），产率处于中等至良好区间，同时具备可观的立体控制水平。然而，当以2-苯基-3-丁烯-2-基乙酸酯作为底物，由于烯丙基化反应在位阻更小的位点发生，对应的环化产物10r仅能以8%的低产率分离得到。尽管如此，该过程的非对映选择性与对映选择性仍处于极高水平。

（Figure 4，图片来源：JACS Au）

最后，作者反应的实用性进行了研究（Figure 5）。首先，放大规模实验，同样可以80%的收率得到产物6a，作为单一立体异构体。其次，将6a完全氧化后，对9a中的末端烯烃进行铜催化化学选择性质子硼化反应，再经碱氧化处理，即可在完全不损失非对映选择性与对映选择性的前提下，以78%的收率得到二醇产物11。同时，6a通过进一步衍生化，还可分离得到酰基保护的胺类产物12，收率为50%，且立体选择性保持优异。

（Figure 5，图片来源：JACS Au）

总结

瑞士日内瓦大学Clément Mazet课题组开发了由C₂-对称手性双膦配体支撑的钯基催化体系，可实现六元环烯丙基硼酸酯盐的烯丙基化反应。该优化后的合成策略能够生成带有邻位3,4-顺式三级立体中心的硼取代1,5-二烯，对绝大多数底物均可实现一致的极高对映选择性控制，同时兼具优异的区域选择性与非对映选择性控制。尽管多数产物可经简单的碱氧化后以对应的醇类形式分离得到，作者发现，仅需额外进行一步简单的酸处理，即可以实用的产率得到含有三个连续立体中心的立体化学复杂四氢呋喃衍生物。

论文信息

Pd-Catalyzed Regio‑, Diastereo‑, and Enantioselective Construction of Vicinal Tertiary Stereocenters from Cyclic Allylboronate Salts and Allyl Electrophiles

Roman Popov, Cheng Zhang, Laure Guénée, Clément Mazet

JACS Au DOI: 10.1021/jacsau.6c01001

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