Cell Stem Cell：刘光慧等系统揭示卵巢衰老加速全身衰老的机制，并提出干预策略

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

卵巢功能的逐渐衰退是女性生殖衰老的标志，但其影响远不止于生育能力。流行病学和临床证据已证实，卵巢衰老 （Ovarian Aging）与多种年龄相关疾病（包括骨质疏松、心血管疾病、认知功能障碍和代谢综合征）的风险增加存在关联。这些观察表明，卵巢在衰老过程中并非仅仅是被动参与者，还可能影响全身性的衰老相关表型，从而使其成为女性健康中的潜在核心枢纽。

近日，中国科学院动物研究所刘光慧研究员、首都医科大学宣武医院王思研究员、中国科学院动物研究所曲静研究员等在Cell Stem Cell期刊发表了题为：Ovarian aging and systemic health: Mechanisms and emerging intervention strategies 的文章。

该文章综述了卵巢衰老对系统性健康的影响，提出了新观点——卵巢衰老是女性全身系统性衰老的“加速器”，卵巢不仅仅是一个负责生育的器官，它更像是女性健康的一个“指挥中心”。当卵巢功能开始衰退，它所释放的信号可能会像多米诺骨牌一样，波及骨骼、心脏、大脑，甚至免疫系统。该综述还总结了针对卵巢衰老的新兴的多模式干预手段，并探讨了这些方法在保护生育力和阻断卵巢对全身系统性衰老贡献方面的双重潜力。

卵巢衰老：不只是“绝经”那么简单

很多人以为，卵巢衰老就是月经停止、不再排卵。但事实上，这个过程远比我们想象的要复杂和深远。

这篇综述文章指出，卵巢衰老的根源，始于卵泡内部的“细胞崩溃”。

1、细胞内“三座大山”崩塌

我们的细胞就像一座精密的工厂，随着年龄增长，这座工厂会面临三大危机——

• 基因组不稳定：卵母细胞（卵子的前身）在女性体内可以“休眠”数十年之久。这么长的时间里，DNA 很容易受到损伤。年轻时，细胞有高效的修复机制；但年龄大了，修复能力下降，错误就会累积，导致卵子质量下降，甚至出现染色体异常，这也是高龄女性生育力下降的原因之一。

• 线粒体功能障碍：线粒体是细胞的“能量工厂”，衰老的卵子里，线粒体产能不足，就像电量耗尽的电池，无法支持正常的细胞分裂和受精后的胚胎发育。

• 蛋白质稳态失衡：细胞内的蛋白质合成和降解必须保持平衡，衰老时，这种平衡被打破，有毒的蛋白质聚集体堆积，进一步损害细胞功能。

2、微环境恶化：从“内乱”到“外患”

单个细胞的崩溃只是开始，这些衰老的细胞会释放出一系列炎性因子，也就是所谓的“衰老相关分泌表型”（SASP）。这些因子就像“求救信号”，会引发周围环境的连锁反应——

• 慢性低度炎症：SASP 因子招募免疫细胞前来清理，但由于老年免疫系统功能下降，清理不彻底，反而导致持续的炎症状态，进一步损伤卵泡。

• 纤维化：炎症长期存在，会导致卵巢组织逐渐纤维化、变硬。健康的卵巢应该是柔软有弹性的，而纤维化的卵巢就像一块“硬邦邦的石头”，限制了卵泡的生长空间。

更可怕的是，细胞内的问题和细胞外环境的恶化会形成恶性循环，互相加剧，让卵巢衰老的速度越来越快。

卵巢衰老的双重驱动机制

卵巢-系统性衰老轴：牵一发而动全身

如果说以上只是卵巢本身的问题，那么接下来这部分，才是真正让人警醒的地方。

这篇综述提出了一个关键概念——“卵巢-系统性衰老轴”。

雌激素的“退场”

卵巢最重要的功能之一，就是分泌雌激素，雌激素的受体遍布全身，并发挥重要作用——

• 骨骼：雌激素帮助维持骨密度，一旦缺乏，骨质疏松的风险急剧上升。

• 心血管：雌激素保护血管内皮，抑制动脉粥样硬化，绝经后女性心脏病风险显著增加，与此密切相关。

• 大脑：雌激素具有神经保护和神经营养作用，绝经后认知功能下降、阿尔茨海默病风险升高，都与雌激素水平骤降有关。

• 代谢：雌激素调节胰岛素敏感性，缺乏雌激素，容易导致胰岛素抵抗和糖尿病。

动物实验的发现

为了证明卵巢对全身的影响，科学家做了两组经典实验：

1、切除卵巢：年轻小鼠切除卵巢后，寿命缩短，并且提前出现了神经系统、免疫系统的衰老表现。

2、移植年轻卵巢：给年老雌鼠移植年轻的卵巢，结果发现它们的心脏功能改善了，寿命也延长了。

这两组实验有力地说明：卵巢的健康状态，确实能够影响整个机体的衰老速度。

卵巢-系统性衰老信号轴

我们能做什么？多维度的干预策略

既然卵巢衰老如此重要，那我们有没有办法延缓它呢？这篇综述总结了目前正在探索的几大类干预策略，虽然大多仍处于实验室或早期临床阶段，但前景令人期待。

1、药物干预：精准打击衰老通路

• 雷帕霉素：一种免疫抑制剂，能够抑制 mTOR 信号通路，从而减少卵泡的过早激活和消耗，但它也有副作用，比如免疫抑制，所以还不能作为保健品随意使用。

• 二甲双胍：经典的降糖药，研究发现它能激活 AMPK 通路，减轻卵巢纤维化和炎症，改善老年小鼠的卵巢功能。

• NAD+ 补充剂：例如 NMN、NR 等，NAD+ 是细胞能量代谢的关键辅酶，补充后可以恢复衰老卵子的线粒体功能，降低染色体异常率，提高活产率。动物实验效果显著。

• 抗衰细胞清除药物：例如达沙替尼+槲皮素的组合，能够选择性清除衰老细胞，减轻炎症和纤维化，恢复卵巢储备。

2、再生医学：从“修修补补”到“重建”

• 干细胞疗法：间充质干细胞（MSC）能够分泌多种生长因子，抑制凋亡、促进血管新生、调节免疫。在猕猴模型中，甚至观察到了卵巢功能的逆转。

• 无细胞疗法：利用干细胞分泌的外泌体或条件培养基，避免了活细胞移植的安全风险，同时保留了治疗功效。

• 组织工程：科学家们正在开发智能水凝胶、3D 打印生物电子器件等，试图为卵巢提供物理支撑和药物递送平台。

3、生活方式与系统调节

• 热量限制：长期适度的热量限制，可以抑制 mTOR 通路，保护原始卵泡储备，减少纤维化。

• 规律运动：中等强度的运动有助于改善卵巢功能，降低氧化应激。

• 肠道菌群移植：将年轻供体的粪便微生物移植给老龄个体，可以重塑肠道生态，减少全身炎症，甚至改善卵巢功能。这被称为“微生物-卵巢轴”。

卵巢衰老的药物干预策略

卵巢衰老的再生医学与生物工程干预

卵巢衰老的激素、神经内分泌及全身性调控

未来展望：从“保生育”到“促长寿”

这篇综述最引人深思的一点，在于它提出了一个全新的目标定位。

过去，我们对卵巢衰老的干预，主要目的是延长生育窗口，帮助女性实现生育愿望。但未来的目标可能要宏大得多——通过保护卵巢健康，来延缓女性的整体衰老，延长健康寿命。

这意味着：

• 临床试验的终点指标，不能只看“能不能生育”，还要看心血管、骨骼、认知等多系统健康指标。

• 干预方案需要个性化，根据不同的分子亚型（比如炎症型、纤维化型、代谢紊乱型），选择不同的靶向策略。

• 伦理和安全问题也需要提前考虑，尤其是涉及基因编辑或生殖细胞操作的技术。

卵巢衰老，从来不是一件“小事”，它关乎的不仅是生育能力，更是女性后半生的健康底色。这篇综述为我们描绘了一幅从微观细胞到宏观全身的完整图景，也让我们看到了科学正在如何一步步揭开衰老的神秘面纱。

https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(26)00273-0