上海
孕期母体感染是导致后代自闭症谱系障碍（ASD）的重要原因，而由母体免疫激活（MIA）引起的炎症浸润可导致胎儿神经发育障碍。“药食同源”（MFH）是一个中医概念，旨在有效结合食物的功能与药物的疗效。然而，对药食同源中药治疗ASD的潜在靶点进行筛选、预测和验证尚研究较少。
基于此，2024年4月2日，哈尔滨医科大学公共卫生学院梁爽、武丽杰研究团队在《Journal of Nutritional Biochemistry》杂志发表了“Resveratrol regulates Thoc5 to improve maternal immune activation-induced autism-like behaviors in adult mouse offspring”揭示了白藜芦醇通过调节Thoc5改善母体免疫激活诱导的成年小鼠子代自闭症样行为。
本研究采用综合生物信息学方法大规模筛选和分析了药食同源中药及其药物靶点，最终确定白藜芦醇和Thoc5分别是治疗MIA诱导的ASD的最佳小分子成分和药物靶点。体外实验结果显示，白藜芦醇提高了Thoc5的表达，并有效抑制了脂多糖诱导的BV2细胞炎症因子产生。体内实验进一步表明，在MIA妊娠小鼠中，白藜芦醇增加了Thoc5的表达，有效抑制了胎盘和胎儿脑部的炎症，并改善了后代的ASD样行为。
图一 行为学测试范式
图二 药食同源中药治疗MIA诱导的自闭症谱系障碍的差异表达基因分析
作者在ASD数据集中筛选出 1875 个差异表达基因（837 个上调、1038 个下调），在炎症相关数据集GSE181238中得到 960 个差异表达基因（579 个上调、381 个下调）并进一步筛选出两者共有的 89 个差异基因；
随后对这 89 个共同差异基因进行GO和 KEGG 富集分析，GO 结果显示其主要富集在含蛋白复合物组装调控、蛋白质稳定性及突触小泡循环等方面，KEGG结果则提示主要富集于沙门氏菌感染、泛素介导的蛋白水解和内质网蛋白质加工等通路。
图三 MIA妊娠小鼠及ASD子代小鼠模型的构建
作者采用C57BL/6J雌性孕鼠在妊娠第12.5天注射聚肌胞苷酸poly(I:C)构建母体免疫激活MIA模型，该剂量不会引发流产。注射后孕鼠胎盘和胎鼠脑中IL-6 mRNA表达显著升高，而IL-6是人类自闭症谱系障碍ASD的早期标志物，提示MIA可引发胎盘及胎脑炎症，进而影响胎儿大脑发育。
幼鼠21天断奶后，在出生后8-12周进行行为学检测，结果显示MIA子代在旷场实验中运动能力下降、中心区域停留减少，高架十字迷宫（）中开放臂停留时间缩短，埋珠实验埋珠数量增多，表现出明显焦虑样行为；同时自身理毛时间更长存在重复刻板行为；
三箱社交互动与社交新奇性测试表明MIA子代社交互动及社交识别记忆均受损。
总结
本研究首次全面探讨了利用药食同源中药鉴定治疗自闭症谱系障碍的有效小分子成分及靶点。通过体外和体内实验，成功证实白藜芦醇能够上调Thoc5的表达，降低IL-6水平并抑制母体免疫激活诱导的胎盘、胎儿脑及子代大脑皮层的炎症浸润，从而挽救成年子代的自闭症样行为。
文章来源：
https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2024.109638
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