Sci Adv | 可介导原位免疫激活的CD5⁺树突状细胞机器人

免疫细胞微机器人 是精准医学领域的前沿方向，其融合了活细胞的天然趋化能力、免疫伪装特性与生物相容性，同时兼具人工载体可控驱动及载荷装载的优势。但基于 免疫 细胞的传统递送平台，在 高度免疫抑制的实体肿瘤微环境 中容易出现 功能耗竭 、 原位激活不足 的问题，或是在过继转移过程中存在引发 全身性炎症 的风险。因此，要让细胞杂化微机器人既能在强免疫抑制环境下实现高效的原位免疫激活，又能规避其在体内全身转运过程中的炎症风险，仍是其走向临床转化所面临的一项关键科学与工程难题。

针对这一难题， 哈尔滨工业大学机器人技术与系统全国重点实验室 李天龙 、 赵杰 教授 、新加坡国立大学 孙猛猛 教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 崔瑛 教授联合 团队 在 Science Advances 上发表题为 CD5 + dendritic cell robots mediated in situ immunocyte activation 的研究论文。团队构建了一种CD5⁺树突状细胞微型机器人（CD5⁺DC robot），该机器人通过改造天然CD5⁺树突状细胞，使其吞噬包被肿瘤细胞膜的磁性纳米颗粒构建而成。预先封闭 CD5 ⁺ 树突状 细胞表面的 PD L1 ，以此提升免疫激活能力。在外加可切换旋转 / 锥形磁场作用下， CD5 ⁺ DC robot 在血管内可形成链状集群实现逆流运动，或形成带状集群实现顺流运动，能够在实体瘤靶位点精准聚集。随后，该微型机器人顺着肿瘤趋化因子梯度定向移动，借助正向趋化作用穿透细胞外基质屏障，深入浸润实体瘤组织，并触发原位免疫细胞的级联激活。 不同于依赖自身介导细胞毒性的传统细胞微型机器人疗法，该 CD5 ⁺ DC robot 系统通过原位重编程肿瘤微环境内的固有免疫细胞，实现持久的抗肿瘤免疫应答 。 该研究打破了传统免疫细胞微机器人依赖自身细胞毒性的治疗范式，将治疗重心从 “ 外源性杀伤细胞递送 ” 转向 “ 内源性免疫细胞原位激活 ” ，既规避了过继免疫治疗的全身炎症风险，又破解了免疫抑制微环境导致的细胞功能耗竭难题，为实体瘤精准免疫治疗提供了新的技术路线。

CD5 ⁺ DC 机器人表面表达 CD5 分子，且其表面的程序性死亡配体 1 （ PD-L1 ）已被预先封闭。该设计强化了 CD5 ⁺ DC 机器人的功能，解除免疫抑制信号，直接提升其原位激活杀瘤免疫细胞的能力。在细胞内部， CD5 ⁺ DC 机器人通过吞噬作用负载癌细胞膜包被的聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（ PLGA ）磁性纳米颗粒（ CCM@NPs ）。癌细胞膜（ CCM ）的伪装可通过整合素、钙黏蛋白等同源黏附分子介导其与 CD5 ⁺ DC 的特异性结合，提升磁性载体的胞吞效率，进而增强机器人的磁响应性能。更关键的是，癌细胞膜伪装保留了完整的肿瘤相关抗原谱。被吞噬后，这些肿瘤相关抗原在内溶酶体中降解，被加工为肽段，并负载到主要组织相容性复合体 I/II 类（ MHC-I/II ）分子上。这一过程同时会上调 CD5 ⁺ DC 表面的共刺激分子（ CD 80/ 86 ），促进其成熟，并强效激活 CD8 ⁺ 细胞毒性 T 细胞等抗原特异性效应免疫细胞。在锥形磁场作用下， CD5 ⁺ DC 机器人组装为带状聚集体，该形态使其可在血管内实现高效顺流运动；在旋转磁场（ RMF ）作用下， CD5 ⁺ DC 机器人组装为链状聚集体，链状结构可降低流体阻力，随后细胞黏附于血管壁，实现逆血流的逆流运动。在外加锥形 / 旋转磁场的协同调控下， CD5 ⁺ DC 机器人可高效富集于肿瘤位点，随后通过趋化作用向肿瘤深部穿透，实现持续、强效的原位免疫激活。

该策略将治疗范式从外源性细胞递送转变为内源性原位免疫激活，解决了过继输注的杀伤性免疫细胞机器人进入肿瘤免疫抑制微环境后发生功能耗竭的问题。此外， CD5 ⁺ DC 机器人的集群运动能力，以及抗原呈递介导的高特异性细胞毒性，可将炎症反应局限于肿瘤部位，大幅降低全身毒性风险。本研究开发的 CD5 ⁺ DC 机器人能够充分发挥 CD5 ⁺ 树突状细胞的天然功能，这一优势是其他人工体系难以复刻的。此类 CD5 ⁺ DC 机器人有望推动持续原位免疫激活的落地，为长效精准肿瘤免疫治疗提供新的技术路径。

图 1. 面向实体瘤治疗的 CD5 + 树突细胞机器人原位免疫激活

在运动调控层面，该微机器人系统实现了多模态集群运动的可编程切换，可适配血管内复杂流体环境。锥形磁场下，微机器人自组装为带状集群完成高效顺流迁移；旋转磁场下则组装为链状集群，通过贴壁运动降低血流阻力，实现逆血流上行。结合肿瘤趋化因子诱导的天然阿米巴趋化能力，该系统形成 “ 磁控靶向富集 + 趋化深部浸润 ” 的双重响应导航机制，既能在磁场引导下快速聚集于肠道肿瘤区域，又能主动穿透细胞外基质屏障，深入肿瘤核心区域发挥作用。体外与体内实验系统验证了该系统的强效治疗作用与良好安全性。体外实验显示，该微机器人的免疫激活能力显著优于传统树突状细胞，可有效诱导 CD8 + 细胞毒性 T 细胞增殖、促进巨噬细胞向抗肿瘤 M1 型极化，并大量分泌抗肿瘤细胞因子。在小鼠原位结直肠癌模型中，单次注射联合磁控导航即可显著抑制肿瘤增殖并延长荷瘤小鼠生存期。

本研究以 哈尔滨工业大学机器人技术与系统全国重点实验室赵杰教授与李天龙教授、新加坡国立大学孙猛猛教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院崔瑛教授为论文共同通讯作者， 哈尔滨工业大学机电学院李传华博士、郑州大学张伟伟副教授为论文共同第一作者。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aee5305

制版人： 十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

推荐直播

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！