长得胖错不在你，其实得"拼爹"！Nature：“胖爸”的儿子，肥胖风险激增超6倍；且父亲备孕期爱吃油腻，线粒体损伤代代相传，扰乱后代代谢

世上难事千千万，减肥就是其中一件顶顶难的事儿。

「管住嘴、迈开腿」的减肥六字箴言我们其实都懂，但要是把这六个字日复一日地落实下来可就悬了，减着减着就陷入了「今天始，明天终，后天重来」的循环。具体减重多少还真不好说，倒是「减肥第一天」已经轮回了无数次。

不少人的减肥大业在「未半而中道崩殂」后，索性就和自己和解了。谁要是劝他减重，他还能理直气壮地怼回去：“胖点怎么了，又没吃别人家大米。”

然而，减肥真不只是自己的事儿。尤其对于备孕期的男性来说，身上的这点「肉」可能还会和下一代的代谢健康扯上关系。

父亲吃胖了，

儿子的代谢也跟着遭殃

近期，来自南丹麦大学等机构的研究团队发表于Nature Communications的一项研究[1]发现，父亲肥胖显著升高精子中let-7这一微小RNA（miRNA）的水平。携带高水平let-7的精子参与受精后，这些小分子会进入早期胚胎，干扰胚胎的线粒体功能，让后代出现糖耐量异常等代谢问题。

不过，肥胖雄性小鼠成功减重后，精子中的let-7水平能降回正常状态，逆转此前对后代造成的不良代谢影响。

研究团队先把6周龄的雄性C57BL/6J小鼠分成了三组，一组连续18周吃低脂饲料（F0 LF），安安稳稳当「瘦鼠」；一组连续18周吃高脂饲料（F0 HF），一路吃成「胖鼠」；还有一组先吃9周高脂饲料，把自己吃胖，随后再连续9周换回低脂饲料（F0 HF-LF），努力把体重降下来。（胖鼠：“既生胖，何生瘦？”）

随后，他们从每组随机选择了8只雄鼠，分别与健康、未接受特殊饮食的雌鼠交配。接下来，真正的考验轮到了下一代。无论鼠爸属于哪一组，它们的后代「鼠宝」（F1代）断奶后统统吃低脂饲料，饮食待遇完全一致，没有高脂加餐，也没有「区别对待」。

结果，「鼠爸」的「肥胖锅」，实打实地甩到了儿子头上。

那些胖乎乎的父鼠葡萄糖耐量下降，胰岛素敏感性降低，而它们的雄性后代也出现了类似的代谢问题。相比之下，雌性后代受到的影响要轻一些，仅出现了轻度葡萄糖耐量下降。

进一步的蛋白质组学分析揭示了背后的「玄机」。原来，肥胖父鼠和雄性后脂肪组织代氧化磷酸化、ATP合成和电子传递链等线粒体相关过程都下调了，同时C16:0、C18:0等与代谢损伤相关的神经酰胺增加，但具有线粒体保护作用的C18:1、C24:1神经酰胺却减少了。

也就是说，父亲肥胖可能让下一代脂肪组织里的「能量工厂」提前出现了问题，既影响线粒体产能，也削弱了脂肪酸的利用能力，最终让下一代更容易出现糖代谢异常。

接下来，研究者又往更深处挖了一层。结果发现，肥胖父鼠和雄性后代的脂肪组织中miR-143、miR-181、miR-182、miR-200、miR-378等有助于维持线粒体功能的miRNA，表达水平均有所下降；但与线粒体功能失调有关的miR-532，表达水平却升高了。

好在，这些变化并非是完全无法挽回的。肥胖「鼠爸」减重之后，原本紊乱的miRNA调控网络也开始往正常方向回调了。

可后代「鼠宝」们明明没有跟着「胖爸」一起吃高脂「快乐餐」，为什么和线粒体功能失调还是落到了它们头上？

这个问题也困扰着研究者。他们设想，会不会是「胖爸」在生育前，就已经把这份代谢信息装进了精子里？

于是，他们又去检查了精子中的miRNA。结果，肥胖确实改变了父鼠精子里的miRNA组成。尤其是let-7家族，它们本就是一群参与调控葡萄糖代谢和细胞能量代谢的miRNA，此刻肥胖父鼠的精子和脂肪组织中，let-7家族的表达都升高了，而且这种升高的趋势甚至还延续到了雄性后代的脂肪组织中。

不过话又说回来，仅凭前面的观察，还不能直接认定let-7升高就是后代代谢异常的罪魁祸首。因为雄性肥胖后，精子里的变化不止let-7水平升高这一项，DNA甲基化、组蛋白修饰，以及其他生殖细胞层面的改变，都可能参与其中。

这一次，研究者没有再让「鼠爸」经历肥胖，也没有改变「鼠妈」的状态，但模拟了肥胖父鼠精子中的let-7水平变化。

结果，这些小鼠的后代葡萄糖耐量下降、胰岛素抵抗增加，它们脂肪组织中的线粒体相关过程也受到了明显抑制。而且，在受精卵经历最初几次细胞分裂时，let-7已经开始改变胚胎细胞的基因表达和线粒体代谢程序。

当然，「纸上得来终觉浅」，人类身上会不会出现类似的变化呢？

结果发现，let-7d-5p和let-7e-5p也随着体重下降呈现相应的下降趋势。

换句话说，父亲肥胖带来的代谢变化，或许能够通过精子中的let-7影响受精后早期的胚胎发育，并在多年以后，留下代谢方面的印记。

父亲孕前的BMI，

也会「写进」孩子的健康

无独有偶。此前一项发表于Nature的研究[2]甚至揭示了，父亲孕前的体重和饮食选择，会通过另一条路径影响下一代。雄性小鼠在受孕前只要短短两周的高脂饮食，精子里的线粒体tRNA及其片段便急剧增加。受精时，这些RNA分子随精子进入卵子，进一步改变了早期胚胎的基因转录。等到后代长大后，约有30%的雄性后代出现了葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗等代谢异常。

不仅如此，父亲孕前的BMI也具有「远程威力」，竟能撇开母亲的影响，独自对后代的代谢健康「指手画脚」。

总体而言，上述研究揭示了，父亲在备孕期间的肥胖状态影响着孩子的代谢健康。「胖爸爸」精子里的那些miRNA会跟着受精一起涌入卵子，提前干扰胚胎的能量代谢系统，为后代埋下代谢紊乱的风险。

长久以来，备孕这件事好像就约定俗成地划给了女性。父亲除了负责「按时出席」，在备孕期的体重管理和生活习惯同样很关键。减肥永远不嫌晚，不仅关乎自身健康，更是在投资未来孩子的代谢健康。

注：上述研究主要基于小鼠模型，在人类中的普适性仍需进一步验证。且人体部分仅能证明关联，无法直接推断因果关系。

参考资料：

[1]Huang, C., Park, JH., Altıntaş, A.et al. Male obesity causes adipose mitochondrial dysfunction in F1 mouse progeny via a let-7-DICER axis. Nat Commun 17, 3125 (2026).

[2]Tomar, A., Gomez-Velazquez, M., Gerlini, R.et al. Epigenetic inheritance of diet-induced and sperm-borne mitochondrial RNAs. Nature 630, 720–727 (2024).

撰文 | 木白

编辑 | 木白