辽宁
现代癌症治疗最大的突破之一,是学会了如何将人体自身的免疫系统转化为攻击武器。
然而这一策略在血液肿瘤中屡建战功,面对实体瘤却常常束手无策。
实体瘤如同层层设防的堡垒,不仅阻止免疫细胞进入,还会释放信号削弱那些成功渗透进去的免疫细胞的攻击力。
从争议走向清晰:两种"驻组织"杀手细胞的分野
John Sunwoo。图片来源：斯坦福医学
斯坦福大学医学院的研究团队及其合作者,可能已经找到了突破这些防线的方法。
在一项发表于《科学·转化医学》的新研究中,团队将自然杀手细胞改造成一种能够在肿瘤组织内长期驻留并持续作战的特化形态。
自然杀手细胞是人体内反应最迅速的免疫防御力量之一,能够识别并摧毁异常细胞,包括癌细胞和病毒感染细胞。与B细胞、T细胞不同,这类细胞不需要预先"认识"目标就能迅速做出反应。
研究通讯作者、斯坦福医学院教授约翰·孙武指出,改造后的驻组织自然杀手细胞渗透实体瘤的能力远超传统自然杀手细胞,这一结果在实验中具有极高的可重复性,表现十分明显。
长期以来,免疫学研究的重心集中于在血液中循环的免疫细胞。孙武解释,随着研究工具和生物信息学手段的进步,科学界才开始更多关注免疫细胞在组织中的真实活动状态。
驻组织自然杀手细胞广泛分布于皮肤、黏膜、肺部与肝脏等部位,但其功能一直存在争议。部分研究认为它们是较弱的杀手,甚至可能抑制免疫反应,另一些研究却发现它们具有极强的抗癌能力。
孙武团队认为,这些细胞可能依据所处微环境中的不同信号,分化出功能迥异的亚群。例如在妊娠早期的子宫内膜中,某种免疫抑制型驻组织自然杀手细胞能够帮助阻止免疫系统攻击胎儿细胞,支持胎盘发育,而癌症治疗恰恰需要相反方向的免疫反应。
恰到好处的信号剂量:破解"金发姑娘"难题
此前相互矛盾的研究结果暗示,驻组织自然杀手细胞可能存在两种不同形态,但科学界始终不清楚二者的区别及形成机制。
为解答这一问题,孙武团队从人类血液捐献者体内提取循环自然杀手细胞,并让其暴露于不同组合的细胞信号之中。
研究人员早已知晓转化生长因子beta,即TGF-b,在这一过程中扮演关键角色。这种多功能信号蛋白由多种细胞类型释放,其中就包括肿瘤细胞本身,但剂量的把控至关重要。
孙武将这一现象形容为"金发姑娘效应"：如果给予恰到好处的TGF-b信号量,自然杀手细胞会转化为驻组织形态,同时保持对恶性细胞的强大毒杀能力。
而一旦TGF-b供给过量,细胞虽然同样转化为驻组织形态,却会陷入功能受抑制的失能状态。
实验结果显示,持续稳定供应TGF-b会产生效果不佳的杀手细胞。相反,当自然杀手细胞短暂接触人类上皮肿瘤细胞、获得一次短促的TGF-b信号脉冲之后,才会分化出杀伤力最强的细胞群体,而这一过程还需要与肿瘤细胞直接接触才能实现。
团队进一步比对了两种驻组织细胞群的表面标志物,发现它们都携带CD49a与CD103蛋白,但唯有高效杀手细胞群独有CD39标志物。这些强效细胞还携有更多用于触发细胞死亡的分子机器,包括能在靶细胞膜上打孔的穿孔素,以及通过孔洞释放杀伤分子的颗粒酶A。
联合抗体疗法显效,临床试验将启动
掌握稳定的生产方法之后,研究团队证实这些改造细胞能够成功迁移进入实验室培养的肿瘤类器官内部。
注入实验小鼠体内后,这些细胞在数天到数周内有效抑制了多种实体瘤的生长,包括源自人类黑色素瘤和头颈部鳞状细胞癌的肿瘤模型。
当改造后的自然杀手细胞与西妥昔单抗联合使用时,效果表现得最为显著。西妥昔单抗是一种已获批用于转移性结直肠癌及晚期头颈部鳞状细胞癌治疗的单克隆抗体,能够标记特定肿瘤细胞供免疫系统清除,但单独使用效果有限。
在长达一个月的观察期内,单次剂量的联合治疗对小鼠肿瘤的抑制效果优于任何单一疗法,且未观察到明显的有害反应。
孙武提到,到实验第30天时,其他组别的小鼠已明显病态,而接受联合治疗的小鼠看起来依然十分健康,不过他也谨慎地强调,从小鼠实验推及人体还需谨慎,目前这仅是概念验证阶段的结果。
孙武及团队正在为晚期鳞状细胞癌患者筹备该联合疗法的一期临床试验,若获得美国食品药品监督管理局批准,试验有望在年内启动。
自然杀手细胞还具备另一重要优势,即在个体间转移时不会引发免疫排斥反应。
这意味着基于这类细胞开发的疗法,理论上可以实现规模化生产、冷冻储存并按需分发给患者,而无需像目前许多免疫疗法那样,针对每位患者单独定制细胞产品。
孙武已就这一细胞改造与扩增技术申请专利,据估算,一位捐献者提供的自然杀手细胞,大约两周内即可制备出约20个治疗剂量。他形容,这类产品未来有望冷冻保存、批量供应,患者无需等待,几乎可以做到"即取即用"的治疗模式。
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