【J. Org. Chem.】新型脲的合成方法！ 条件温和、规避有毒试剂 ！

脲衍生物凭借优异的氢键作用能力，是药物、有机小分子催化剂以及功能材料中十分重要的结构单元。传统脲类合成策略通常是胺与光气或者光气衍生物发生反应，这类试剂毒性高、对湿气敏感，反应操作条件严苛。【】

光气及其衍生物路线制备脲：光气毒性极大，氨基甲酰氯中间体不稳定；后续开发替代试剂如 CDI、苯基氨基甲酸酯、S‑甲基硫代氨基甲酸酯，但仍存在短板。重排反应（Curtius、Lossen、Hofmann 重排）：经过异氰酸酯中间体得到脲，但是底物需要预先官能化，合成步骤复杂，原子经济性差。过渡金属催化羰基化：使用气体羰基化试剂，反应结果重复性差，往往需要高温高压苛刻条件。

三氯乙腈廉价易得，常用于、，可将羟基活化为三氯乙酰亚胺酯。作者基于三氯乙腈高亲电性，设想它和胺生成三氯甲基取代脒；本研究在条件优化过程中意外发现，硫醇催化剂能够促进 C=N 键水解转化为 C=O，得到脲产物，由此开发两步法合成脲：先生成空气稳定的脒中间体，再经硫醇催化水解得到脲；条件温和、规避有毒试剂、减少废弃物排放。

近期， Kui Zhang和Lingchao Cai团队 报道了一种胺与三氯乙腈先形成三氯甲基取代脒，接着在硫醇催化下高效制备脲的合成方法。此方法利用可在空气中稳定存放、非挥发性、可分离的脒类砌块，构建结构多样的脲衍生物。该关键中间体可由三氯乙腈与胺在无溶剂条件下简便制备，操作简便，官能团兼容性优异。该合成策略规避了高安全风险试剂，底物适用范围广，可兼容位阻大的胺、手性胺以及具有生物活性的胺，为高价值含脲分子的合成提供了一种实用且可持续的技术平台。【 J. Org. Chem.2026, 91，9419–9428； https://doi.org/10.1021/acs.joc.6c00809 】

三氯甲基脒中间体的合成

以三氯乙腈和苯胺为底物，水相反应可以得到脒产物，简单过滤即可分离；进一步考察无溶剂条件，更适合放大制备，反应效率进一步提升。

反应条件：三氯乙腈 1.2 当量，芳胺 1 当量，室温。

底物拓展结果：苯环带有邻、间、对位给电子烷基取代的芳胺，产物收率80‑98%（1b‑1f）；卤素、三氟甲基等吸电子取代芳胺，收率80‑90%（1g‑1j），说明该合成不受电子效应显著影响；杂芳环胺、多环芳胺也可以反应，产物 1k 收率 85%，1l 收率 70%。

脲生成的条件筛选

以脒 1e和环己胺 2m作为模板底物，目标产物 3m。

标准条件：1.1 当量脒 1e，1 当量环己胺，10 mol% 2‑巯基吡啶，1.5 当量碳酸钾，DMSO 作溶剂，80 ℃，得到产物 3m 分离收率94%；产物结构通过 X 射线单晶衍射确认（CCDC 2505743）。

关键对照实验结果：甲醇、乙醇、乙腈作为溶剂几乎无产物；DMF 作溶剂收率仅 56%；温度降到 60 ℃几乎没有产物；升高温度至 100‑120 ℃收率下降至 85%，推测底物或产物发生部分分解。

碱的影响：DBU 替换碳酸钾无产物；三乙胺替换碳酸钾收率 54%；无机碱碳酸钾效果最优。

硫醇催化剂替换：对甲苯硫酚作催化剂，收率 78%。

无硫醇催化剂或者无碳酸钾，完全不发生反应，证明硫醇催化剂与碱二者缺一不可，存在协同作用。

胺类底物拓展

标准反应条件：脒 1e（1.1 eq），胺底物（1 eq），10 mol% 2‑巯基吡啶，1.5 eq K₂CO₃，DMSO，80 ℃。

直链脂肪伯胺（甲胺、乙胺、己胺等）：产物 3a‑3g收率 78‑92%。

大位阻伯胺（异丙胺、叔丁胺、1‑金刚烷胺）：产物 3h‑3j 收率均＞90%，该方法耐受大位阻底物。

不同环大小环状伯胺（氮杂环丙烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷衍生物）：产物 3k‑3n 收率 85‑94%，可以兼容小环张力结构。

仲胺底物（二乙胺、四氢异喹啉、吗啉、氮杂环庚烷、N‑甲基苄胺）：产物 3o‑3t 收率 68‑95%，进一步拓展合成适用范围。

局限性：苯胺类亲核性不足，不能和 1e 发生该转化。

脒底物拓展

使用不同取代三氯甲基脒与脂肪胺 2e反应构建脲。芳环上邻、间、对位给电子基团（甲基、叔丁基）、吸电子基团（氯、三氟甲基）都可以兼容，产物 4a‑4k 均取得高收率；电子效应对反应影响很小；邻位取代底物也不会明显降低收率。N‑烷基取代的脒无法反应，作者归因于 C=N 双键亲电性下降。

手性胺底物与放大实验

脲在药物和有机催化中十分重要，因此对手性胺、天然生物碱底物进行测试。

手性胺底物：(1S,2R)‑1‑氨基‑2‑茚满醇、S‑叔亮氨醇、L‑丙氨酸甲酯，得到手性脲 5a‑5c，收率＞80%，官能团兼容性好，产物带有确定手性中心与氢键给体，有潜力作为手性有机催化剂；松香来源的大位阻刚性脱氢枞胺得到 5d，收率 87%；多环复杂生物碱金雀花碱得到 5e，收率 32%，说明该方法可以用于结构复杂含氮天然产物的衍生，但部分复杂底物收率中等。

放大实验：10 mmol 规模，伯胺底物得到 3m，收率和小试相当，证明可放大；仲胺底物得到 3q 收率 70%；还实现10 mmol 规模两步一锅法制备脲，表现出不错的应用潜力。

机理研究

控制实验：① 预先制备胍 6，投入标准反应条件，得不到脲产物；排除胍直接水解生成脲的路径。② 脒前体与当量硫醇反应，通过质谱、粗氢谱鉴定得到氨基硫代甲酸酯中间体。③该中间体再发生胺解，能够高产率得到目标脲，证明该中间体是反应关键物种。④经典路径的异氰酸酯对照：将商品化芳基异氰酸酯置于本反应体系，没有脲产物，排除异氰酸酯中间体机理。

推测催化循环机理：硫醇催化剂亲核进攻三氯甲基取代脒，置换三氯甲基；水参与亚胺 C=N 水解，原位生成羰基，得到活性硫代氨基甲酸酯中间体；外来胺对中间体亲核加成，消除硫醇，硫醇催化剂再生，释放脲终产物。【机理中：水的来源小编也没明白。】

实验操作

三氯乙脒的制备通用流程：三氯乙腈（24.0 mmol，1.2 当量）与对应的苯胺衍生物（20.0 mmol，1.0 当量）室温搅拌；TLC 监测，原料完全消耗（通常 6‑4 h）；粗固体二氯甲烷重结晶得到纯固体产物。

脲的制备通用流程：反应瓶中加入三氯乙脒（0.11 mmol，1.1 eq）、胺底物（0.10 mmol，1.0 eq）、2‑巯基吡啶（0.01 mmol，0.1 eq）、碳酸钾（0.15 mmol，1.5 eq）；加入 3.3 mL DMSO，胺的浓度 0.03 M；80 ℃搅拌 3 h。冷却至室温，饱和食盐水稀释，乙酸乙酯萃取 4 次；有机相无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩；粗产物硅胶柱层析，乙酸乙酯 / 正己烷梯度洗脱（1:15 到 1:3），得到目标脲产物 3a‑3t、4a‑4k、5a‑5e，收率良好至优秀。

本文开发了一套实用、高效、可放大的合成策略，借助空气稳定的三氯甲基取代脒中间体合成结构多样的脲衍生物。该方法以廉价易得的三氯乙腈作为关键原料，胺在无溶剂条件下快速构建脒中间体，官能团兼容性优异，收率高。稳定的脒中间体再经过硫醇催化转化，得到大量脲类产物，包括位阻大、手性以及生物活性脲；该反应可以耐受空气与湿气，模块化制备药物、农药、有机催化领域高价值的脲骨架。
参考资料：An Efficient and Scalable Approach to Functionalized Urea via Bench-Stable Amidine Building Blocks；Xiaoping Zheng, Shenting Xu, Jia Jin, Kui Zhang,* and Lingchao Cai*；J. Org. Chem.2026, 91，9419–9428； https://doi.org/10.1021/acs.joc.6c00809