一文总结心血管-肾脏-代谢综合征的治疗方法

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2026年8月5日，《Nature Reviews Nephrology》（IF=46.7）发表了一篇综述，详细阐述了CKM综合征的治疗策略，包括生活方式干预及药物治疗。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41581-026-01109-6

核心要点

• CKM综合征是一种系统性疾病，特征是代谢危险因素、慢性肾脏病（CKD）与心血管系统间的病理生理相互作用，进而导致多器官功能障碍及不良心肾结局。

• 生活方式干预是CKM综合征各阶段患者管理的基石，包括采用健康饮食模式和充足身体活动。

• 肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的临床试验，为这些药物在CKM患者中的心肾获益提供了高质量证据。

• 每类指南指导的药物治疗（GDMT）都可能调控CKM的一个以上关键通路，同时具有独特的作用机制效应，与其他GDMT联用时可产生叠加或协同获益。

• 对于CKM患者，GDMT联合用药应综合考虑竞争性风险、绝对风险、残余风险及安全性风险。

图. CKM综合征的分期

CKM综合征的管理需要采取基于风险的分层策略，将生活方式干预与GDMT药物相结合，降低心血管和肾脏风险。越来越多证据支持早期联合使用具有互补作用机制的GDMT类药物，以实现额外的心肾保护作用并延缓疾病进展。治疗决策应根据CKM分期、合并症负担和不良事件风险进行个体化制定，同时需关注方案的可行性和长期依从性。

图. 根据试验入组患者的风险类别对CKD药物治疗试验进行分类

生活方式与健康饮食

针对具有理想心血管健康的个体（0期CKM），强调从生命早期开始CKM危险因素的零级预防（primordial prevention），尤其强调肥胖的预防。美国心脏协会（AHA）提出的“生命八要素”（Life‘s Essential 8）框架，是一个全面的心血管健康管理架构，重点关注健康饮食、身体活动、避免吸烟、健康睡眠、健康体重、以及健康的血脂、血糖和血压水平。

3期CKM患者中（亚临床CVD或等同情况），具有饮食运动目标的个体化营养方案可以减少患者的非钙化冠状动脉斑块。一项针对CVD高危患者的试验显示，与低脂饮食相比，地中海饮食与更低的主要不良心血管事件（MACE）发生率相关。

4期CKM患者中（已确诊心血管疾病），随机对照试验证据表明，生活方式干预可改善临床结局、症状评分、心肌重构和6分钟步行距离。

1-4期CKM个体均可从整体性的体重管理方法中获益，以预防包括胰岛素抵抗在内的代谢危险因素恶化。就生活方式干预而言，减重最好通过≥6个月的干预措施实现。目标是通过行为改变、调整食物摄入、身体活动，形成能量负平衡，通常以达到至少减重5%为总目标。

肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂

指南推荐糖尿病合并CKD患者、非糖尿病性白蛋白尿CKD患者使用RAS抑制剂，以延缓CKD进展并改善心肾结局。RAS抑制剂是射血分数降低的心衰（HFrEF）的药物支柱之一，可以降低死亡率与发病率。因此，在心肾疾病新型药物的结局试验中，RAS抑制剂通常是标准治疗与基础治疗。

两项针对eGFR≤30 ml/min/1.73 m²患者的Meta分析显示，使用RAS抑制剂与进展至肾衰竭、进展至需替代治疗肾衰竭的风险降低相关。

RAS抑制剂会导致高钾血症风险增加，尤其在肾功能下降或合并使用其他升钾药物时，因此需在起始与剂量递增期间密切监测血清钾与肾功能。在CKD患者中，维持RAS抑制剂的使用可采取以下方式：优化膳食钾含量、联用SGLT2抑制剂，必要时使用环硅酸锆钠或帕替罗默治疗高钾血症。

HFrEF患者中，与血管紧张素转换酶抑制剂依那普利相比，血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲-缬沙坦可降低全因死亡与心衰住院风险。与仅使用RAS抑制剂相比，沙库巴曲-缬沙坦的eGFR下降速度更慢，但会出现蛋白尿反常性增加。Meta分析报道，相较单纯RAS抑制剂，血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂可降低肾功能障碍或CKD进展风险。此外，有报道称，在接受盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）治疗的心衰患者中，使用血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂可以降低重度高钾血症风险。

钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂

SGLT2抑制剂已成为CKM综合征患者治疗的基石药物，对心血管和肾脏结局具有一致且显著的获益。SGLT2抑制剂也是涵盖各射血分数范围的心衰患者的推荐疗法。

大型Meta分析显示，无论基线eGFR水平、蛋白尿程度或是否合并糖尿病，SGLT2抑制剂均具有一致的肾脏获益，包括延缓CKD进展、减少严重急性肾损伤、降低肾衰竭发生率和延缓eGFR下降。

肾脏与心衰指南一致支持SGLT2抑制剂治疗CKD患者（eGFR≥20 ml/min/1.73 m²且UACR≥200 mg/g）和心衰患者（任意射血分数，无论蛋白尿程度）。

SGLT2抑制剂联用RAS抑制剂和/或MRA时，可能降低高钾血症风险，从而实现药物的持续使用。一项随机试验的Meta分析显示，SGLT2抑制剂降低了重度高钾血症（血清钾≥6.0 mmol/l）风险。

盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）

在慢性HFrEF及心梗后左心室收缩功能障碍患者中，甾体类MRA（螺内酯与依普利酮）已被证明可降低发病率并改善生存。

TOPCAT试验中，射血分数保留的心衰（HFpEF）患者使用螺内酯未显著减少心血管死亡、心脏骤停复苏与心衰住院的复合主要结局；但一项事后分析显示不同地区结局存在差异，美洲患者获益更大。

甾体类MRA没有在各类CKD患者均显示出肾脏结局改善：一项针对白蛋白尿CKD患者的Meta分析显示，甾体类MRA与肾衰竭、MACE或死亡风险降低无关。PRIORITY试验中，2型糖尿病合并早期CKD的高危患者使用螺内酯，未减缓向微量白蛋白尿进展。BARACK-D试验中，显示也未改善3B期CKD的结局。值得注意的是，BARACK-D试验中螺内酯组三分之二的参与者在6个月内因安全性顾虑停药。

两项大型随机试验在2型糖尿病合并白蛋白尿CKD、以RAS抑制剂为基础治疗的人群中考察了非奈利酮的效果：在FIGARO-DKD试验中，非奈利酮相较安慰剂在心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中或心衰住院的复合结局上获益（HR 0.87，95% CI 0.76–0.98）；在FIDELIO-DKD试验中，肾脏复合结局获益（HR 0.82，95% CI 0.73–0.93）。

FINEARTS-HF试验中，心衰伴射血分数轻度降低或保留（LVEF≥40%）的患者接受非奈利酮治疗，可降低总心衰恶化事件与心血管死亡复合终点风险。

上述三项试验的汇总分析报道，非奈利酮降低了全因死亡率、心衰住院风险与复合肾脏结局风险。严重高钾血症发生率在非奈利酮组高于安慰剂组（3.3% vs. 1.4%）。总体而言，在CKM定义重叠的临床试验广泛人群中，非奈利酮显示出一致的心肾获益。

醛固酮合成酶抑制剂（ASI）

在难治性或未控制高血压患者的III期试验中，选择性ASI药物baxdrostat与lorundrostat均可较安慰剂降低血压。baxdrostat联合达格列净治疗CKD与心衰，vicadrostat用于CKD（EASi-KIDNEY）与心衰（EASi-HF及EASi-HF Reduced）的III期试验正在进行中。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）

GLP-1RA对CKM综合征个体的体重、血糖、心血管结局与肾脏结局具有广泛的获益。

• 2型糖尿病患者：心血管结局随机试验的Meta分析报道，GLP-1RA治疗降低了MACE风险（HR 0.88，95% CI 0.82–0.94），且在心血管死亡、致死或非致死卒中与心梗各项结局中效应一致；复合肾脏结局（eGFR下降、进展至肾衰竭或因肾脏原因死亡）同样获益（HR 0.83，95% CI 0.78–0.89）。

• 2型糖尿病合并白蛋白尿CKD患者：FLOW试验显示司美格鲁肽降低了复合主要结局（发生肾衰竭、eGFR较基线下降≤50%、肾脏/心血管死亡）的发生率（HR 0.76，95% CI 0.66–0.88），以及心血管与全因死亡率。

• 非糖尿病、超重/肥胖且已患ASCVD患者：SELECT试验证明司美格鲁肽较安慰剂降低了心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中的复合终点发生率（HR 0.80，95% CI 0.72–0.90）及一项预设复合肾脏结局的发生率（HR 0.78，95% CI 0.63–0.96）。

• 非糖尿病CKD患者：一项小型随机安慰剂对照试验显示，司美格鲁肽降低了白蛋白尿并改善了肾功能参数。

• 2型糖尿病合并ASCVD和/或CKD患者：SOUL试验中，口服司美格鲁肽较安慰剂降低了MACE风险（HR 0.86，95% CI 0.77–0.96）。SURPASS-CVOT试验纳入2型糖尿病合并ASCVD患者，替尔泊肽在降低心血管死亡、心梗或卒中主要复合终点发生率方面非劣效于度拉糖肽（HR 0.92，95% CI 0.83–1.01）；探索性终点显示替尔泊肽在降低全因死亡率方面更优（HR 0.84，95% CI 0.75–0.94）。

• HFpEF且BMI≥30 kg/m²患者：STEP-HFpEF试验中，司美格鲁肽治疗相较安慰剂减轻了心衰症状并显著减重。HFpEF合并肥胖与2型糖尿病患者的试验中也报告了类似结果。SUMMIT试验同样纳入HFpEF（LVEF≥50）且BMI≥30 kg/m²患者，替尔泊肽降低了心血管死亡或心衰恶化复合终点风险（HR 0.62，95% CI 0.41–0.95）。

其他在研肠促胰岛素类疗法包括：GLP-1RA与淀粉酶类似物（如cagrilintide）的联合治疗、GLP-1RA-胰高血糖素受体激动剂，如survodutide，以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）-胰高血糖素-GLP-1三受体激动剂，如retatrutide。

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联合治疗

CKD的发生和进展涉及多种机制通路。通常来讲，某一条损伤通路的治疗，预期其可对疾病进展产生中等但不完全的影响。如，RAS抑制剂和SGLT2抑制剂可减轻肾小球高滤过（及其他效应），而非甾体类MRA对炎症和纤维化的作用可能更为突出，GLP-1RA则影响导致糖尿病肾病的血流动力学和代谢异常、免疫信号通路。

一项纳入四项大型心肾结局试验的Meta分析报道，在基线时接受和未接受RAS抑制剂治疗的2型糖尿病患者中，SGLT2抑制剂一致降低CKD进展风险。

AMPLITUDE-O、FLOW和SOUL试验中，无论基线是否使用SGLT2抑制剂，GLP-1RA对心肾结局的影响均保持一致。在AMPLITUDE-O和FLOW试验中，约15%的参与者在基线时接受SGLT2抑制剂治疗，且随机化按SGLT2抑制剂使用情况进行了分层。在SOUL试验中，27%的参与者在基线时使用了SGLT2抑制剂。

在FIDELIO和FIGARO汇总试验中，无论是否使用SGLT2抑制剂和GLP-1RA，非奈利酮对心血管和肾脏结局的影响均保持一致。

筛选可从联合治疗中最大获益的CKD患者时，应综合评估以下风险：竞争性风险（心血管不良事件或过早死亡 vs. 肾衰竭）、心血管病和肾衰竭的绝对风险、使用GDMT仍存在器官损伤的残余风险，以及安全性风险（根据试验和真实世界数据确定）。

图.心血管-肾脏-代谢综合征患者接受指南指导的药物联合治疗时的风险评估

参考文献：Nat Rev Nephrol. 2026 Aug 5. doi: 10.1038/s41581-026-01109-6.

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