Immunity | 卵黄囊起源的CD163⁺巨噬细胞决定疟疾后脾脏韧性

撰文丨易

脾脏作为机体血液循环过滤和免疫防御的核心器官，其功能的维持高度依赖于红髓巨噬细胞（RPMs）、边缘区巨噬细胞（MZMs）、边缘区金属嗜性巨噬细胞（MMMs）和白髓巨噬细胞（WPMs）等特定亚群的协同作用。尽管这些巨噬细胞在空间分布和功能上具有明确分工，但其发育起源、稳态维持机制以及在感染应激下的动态重塑规律仍存在诸多未解之谜。疟疾作为一种由疟原虫引起的致死性溶血性疾病，急性期伴随大量红细胞破裂和游离血红素释放，可诱导强烈的氧化应激与炎症反应，导致脾脏结构破坏和巨噬细胞功能紊乱。既往研究提示，CD163作为血红蛋白-结合珠蛋白复合物的清道夫受体，在巨噬细胞的铁回收和抗炎反应中发挥关键作用，但其在不同RPM亚群中的异质性表达及其在疟疾后脾脏长期修复中的具体功能尚不清楚。此外，胚胎期卵黄囊来源的巨噬细胞与成年造血干/祖细胞来源的单核细胞在感染后的替代与再生模式，以及不同巨噬细胞亚群之间的通讯网络如何调控脾脏微环境稳态，仍是领域内亟待解决的重要科学问题。

近日，德国波恩大学生命与医学科学研究所Elvira Mass和Lynette Beattie在Immunity期刊发表题为CD163+ red pulp macrophages interact with marginal metallophilic macrophages during bloodstage malaria to maintain splenic architecture的研究论文，揭示了一类卵黄囊起源、高表达CD163且具有专职铁回收功能的红髓巨噬细胞（RPMiron）亚群，在疟疾感染后因溶血应激发生不可逆丢失，进而通过中断GDF15依赖的RPM-MMM营养性信号轴，导致脾脏边缘区结构长期崩解及造血恢复障碍，明确了巨噬细胞亚群特异性发育起源对其感染后组织修复能力的决定性作用。

首先，作者 以 伯氏疟原虫（ P. chabaudi ）感染模型，结合多色流式细胞术与单细胞RNA测序技术，在稳态及感染后多个关键时间点（急性期7、14 dpi至慢性期90 dpi）对脾脏髓系细胞进行了全景式扫描。通过对F4/80、CD169、Tim4、MARCO等表面标志的组合设门与无监督聚类分析，不仅精准区分了RPMs、MMMs、MZMs和WPMs四大经典亚群，更重要的是在转录组层面鉴定出一个此前未被表征的、高表达 Cd163 、 Hmox1 及 Slc40a1 的RPM亚群（即RPM iron ），该亚群特异性富集铁回收与氧化应激应答程序。与此同时，CellChat细胞通讯分析显示，尽管感染后期脾脏整体细胞间互作强度增加，但RPMs成为了主导性的通讯枢纽，预示着其在病理状态下的功能重塑。为了追溯这一特殊亚群的来源，利用 Cxcr4 CreERT2 ; Rosa26 LSL-tdTomato 单命运图谱模型，在成年小鼠中特异性标记造血干细胞来源的循环单核细胞，结果发现稳态下CD163 high RPM iron 仅有约10%被标记，证明其具有极强的自我维持能力；而在疟疾感染后，该群体迅速耗竭且几乎完全消失，残存的RPM转变为以单核细胞来源为主的CD163 − 表型，这种起源的转变暗示了胚胎源性巨噬细胞的脆弱性。

为了进一步厘清不同亚群在生命周期中的动态演变规律，引入了更为精细的 Tnfrsf11a Cre ; Rosa26 LSL-YFP ; Ms4a3 FlpO ; Rosa26 FSF-tdTomato 双命运图谱系统，实现了对卵黄囊来源（YFP + ）与骨髓单核细胞来源（tdTomato + ）巨噬细胞的同步示踪。结果表明，在出生后早期，所有RPM亚群均为卵黄囊起源；随着年龄增长，CD163 − RPM逐渐被单核细胞替代，而CD163 high RPM iron 始终保持卵黄囊印记直至疟疾感染导致其永久性丢失。值得注意的是，该模型还颠覆了以往关于边缘区巨噬细胞完全源于造血干细胞的认知，揭示MMMs在稳态下同样主要源自卵黄囊，仅在感染后才逐渐接受单核细胞的补充。在此基础上，作者通过跨病原种属（ P. yoelii 、 P. berghei ）及跨感染类型（LCMV病毒、LPS细菌）的平行实验，确证了CD163 high RPM iron 的持续性丢失是疟疾独有的病理特征，而非广义炎症的普遍反应；结合苯肼诱导的化学性溶血模型及氯喹驱虫实验，进一步锁定了溶血应激 ， 而非 “持续存在的寄生虫” 是导致该亚群不可逆丢失的核心诱因。

为了深入探究CD163分子在此过程中的功能性角色，作者构建了CD163全身性敲除小鼠（Cd163 -/- ），发现尽管CD163缺失并不影响寄生虫负荷的控制，但却显著加剧了急性感染期边缘区的结构崩解，表现为CD169 + MMMs的显著减少和空间分布的紊乱，这首次将RPM表面的CD163受体功能与远端MMMs的稳态维持联系了起来。紧接着，作者回归单细胞转录组数据，通过配体-受体互作网络预测并实验验证了GDF15-TGFBR2信号轴的关键介导作用：数据显示CD163 high RPM iron 是脾脏微环境中GDF15的主要生产者，感染后该因子的表达显著下调，导致依赖其生存的MMMs无法获得足够的营养支持而再生受阻；而在 Gdf15 基因敲除小鼠中，即使没有感染，MMMs的数量也自发减少，直接证明了该通路的非冗余性。

最后，作者通过构建巨噬细胞特异性Lxrα条件性敲除模型（LxraKO）反向验证了MMMs对RPM的反馈调节，发现特异性清除MMMs和MZMs会导致CD163 high RPM iron 的发育受阻、脾脏铁储存耗竭以及红细胞生成的恢复障碍，表明MZMs/MMMs构成了支持RPM功能维持的必要微环境。

综上所述，这项研究通过多维度的技术手段串联起从细胞起源、分子识别到组织重塑的完整证据链，系统阐明了疟疾感染通过溶血应激不可逆地清除卵黄囊来源的CD163highRPMiron亚群，进而破坏GDF15介导的RPM-MMM双向营养性信号传导，最终导致脾脏滤血与造血支持功能长期失能的分子机制。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.07.006

制版人： 十一

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