浙江
2026年8月20日，中南大学湘雅二医院代谢综合征研究中心刘峰教授和肖扬研究员团队在《Nature Metabolism》上发表了题为《Intestinal cGAS-STING-IFN signalling promotes obesity by downregulating microbiota-derived IAA in male mice》的研究论文，他们系统梳理了肠道上皮细胞里的先天免疫感受器cGAS在高脂饮食下的变化，并且追踪了这条信号通路如何通过改变肠道菌群的组成和代谢物，最终影响到远处脂肪组织的产热功能。
研究团队先是在肥胖人群和小鼠的肠道组织里做了比较，他们发现cGAS的蛋白和mRNA水平在回肠段都明显高过正常体重的人，并且单细胞测序的结果把表达cGAS的主要细胞类型定位到了肠道上皮细胞，而不是免疫细胞或者基质细胞，这和他们预想的情况不太一样。为了验证因果关系，他们构建了肠道上皮细胞特异性敲除cGAS的小鼠，把这些小鼠和对照小鼠一起喂高脂饲料，十二周之后敲除小鼠的体重增长幅度小了很多，白色脂肪垫的重量也明显减轻，同时肝脏里的油红O染色面积和甘油三酯含量都下降了，葡萄糖耐量和胰岛素耐量的曲线下面积也有改善，这说明去掉肠道上皮的cGAS之后小鼠对高脂饮食的代谢适应变好了。
代谢笼的数据显示，敲除小鼠在室温下的耗氧量和能量消耗都比对照高出一截，呼吸交换比率却变低了，这就意味着它们燃烧脂肪的比例更大。研究团队接着给这些小鼠灌了四种广谱抗生素，结果之前看到的体重减轻和胰岛素敏感性改善全都消失了，于是他们意识到肠道菌群很可能是中间环节。他们做了粪便菌群移植实验，把敲除小鼠的粪便悬液灌给抗生素预处理过的野生小鼠，结果受体小鼠也表现出体重降低、皮下和附睾脂肪减少以及体温升高的现象，这些小鼠腹股沟白色脂肪和肩胛间棕色脂肪里的UCP1蛋白水平也升高了。十六S rRNA测序和宏基因组测序一块儿做，发现敲除小鼠粪便和盲肠内容物里的鼠乳杆菌丰度显著上升，而对照小鼠里富集的是另一些拟杆菌门的菌种，并且在另外一个人群队列里也看到肥胖者的路氏乳杆菌（跟鼠乳杆菌高度同源）是减少的。
为了搞清楚菌群变化之后靠什么代谢物发挥作用，研究团队对粪便样本做了非靶向代谢组学，他们发现色氨酸代谢通路里的吲哚乙酸和吲哚乳酸在敲除小鼠里升高得最明显，并且吲哚乙酸的水平跟鼠乳杆菌的丰度有很强的正相关。他们用重组IFNα直接处理鼠乳杆菌的体外培养体系，观察到细菌的生长曲线受到抑制，同时培养上清里的吲哚乙酸浓度也降了下来，回过来看敲除小鼠的回肠组织和粪便里的I型干扰素水平确实是下降的。他们给高脂喂养的敲除小鼠做了直肠IFNα的补充处理，六周之后这些小鼠的体重又涨回去了，脂肪重量恢复，葡萄糖耐量变差，粪便里的鼠乳杆菌和吲哚乙酸也都降到了对照组的水平，这就把肠道cGAS-干扰素-鼠乳杆菌-吲哚乙酸这条链条完整地串了起来。
在最后的治疗验证环节里，研究团队分别用灌胃和静脉注射两种方式给肥胖小鼠补充吲哚乙酸，他们看到外源性的吲哚乙酸进入体内之后，小鼠的摄食量没有变化，但是体重下降，脂肪细胞直径变小，肝脏的脂肪变性减轻，皮下和棕色脂肪里的UCP1表达被诱导出来，并且葡萄糖和胰岛素耐量都有改善。在分离出来的原代白色和棕色脂肪细胞上，吲哚乙酸处理同样能上调UCP1的转录和蛋白水平，同时增加了PKA底物和CREB的磷酸化，加上PKA抑制剂H89之后这些效应就被阻断掉了，说明吲哚乙酸是直接作用在脂肪细胞上、通过PKA信号来激活产热程序的。这项工作把肠道固有免疫的一个核心感受器跟远端脂肪的代谢调控联系到了同一条生物学轴线上，也为后续围绕吲哚乙酸开发干预手段提供了比较扎实的动物实验依据。
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