浙江
细胞中蛋白质合成消耗超过20%的总能量，肿瘤细胞依赖持续翻译支持恶性增殖，而代谢波动如何直接调控翻译输出长期未知。2026年8月18日，复旦大学唐惠儒团队与浙江大学徐易尘团队在《Molecular Cell》期刊发表题为“Excess intracellular lactate represses mRNA translation and tumor progression through lactate-tRNA charging”的研究论文。该团队发现细胞内乳酸堆积通过AARS1酶催化乳酸与tRNA共价连接形成乳酰-tRNA，直接抑制mRNA翻译延伸，揭示了代谢物-tRNA充电事件作为内在代谢制动器调控蛋白质合成的全新机制。
研究团队利用MCT4抑制剂AZD0095处理三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞，细胞内乳酸水平显著升高，蛋白质合成速率在4小时内下降超过50%。加入MCT1/4双重抑制剂或外源乳酸同样产生抑制效果，而抑制乳酸脱氢酶降低乳酸生成后翻译抑制得以解除。研究团队通过无细胞翻译系统验证乳酸直接抑制蛋白质合成而丙酮酸无此效应，以及使用哈林顿碱阻断翻译起始后乳酸仍能抑制延伸中的核糖体，将乳酸的作用靶点定位在翻译延伸阶段。
研究团队纯化重组人AARS1蛋白并进行体外tRNA充电实验，通过离子对反相超高效液相色谱-质谱联用技术检测到RNase A消化乳酰-tRNA后释放的乳酰-腺苷特征峰，二级质谱碎片离子确认了乳酰-腺苷的化学结构。AARS1野生型蛋白催化AMP产生呈tRNA依赖性，而乳酸结合缺陷突变体AARS1D239A/G241A及非同源酶LARS1和SARS1均无法产生AMP。动力学分析显示丙氨酸和乳酸均为AARS1底物但乳酸反应速率较慢，研究团队发现慢速动力学使乳酰-AMP中间体从酶活性中心逃逸并修饰非同源tRNA，直接证明游离乳酰-AMP足以在没有酶的情况下充电非同源tRNAAsp。
乳酰-tRNA保留了与eEF1A-GTPγS结合的关键氢键，电泳迁移率变动实验证实二者直接结合。由于乳酸缺乏肽键形成所需的α-氨基，乳酰-tRNA与氨酰-tRNA竞争eEF1A但无法支持肽链延伸，向无细胞翻译系统中加入乳酰-tRNA剂量依赖性地抑制报告基因翻译。核糖体分析显示乳酸积累后核糖体保护片段显著减少而mRNA水平不变，核糖体在编码区5′端附近密度增加符合延伸效率降低的特征。翻译抑制的mRNA富集于细胞质翻译和核糖体蛋白类别，多聚核糖体分析证实核糖体蛋白mRNA在乳酸积累后向翻译非活性的游离/mRNP和单核糖体组分转移。
侵袭性肿瘤通过上调MCT4乳酸外排泵维持低细胞内乳酸水平以逃避翻译抑制。乳腺癌临床蛋白质组学数据显示MCT4高表达肿瘤中核糖体蛋白丰度显著增加而mRNA无相应变化，组织芯片染色证实三阴性乳腺癌MCT4表达高于Luminal A型。MCT抑制剂AZD0095联合AZD3965处理显著升高荷瘤小鼠肿瘤内乳酸水平，抑制蛋白质合成并延缓EO771乳腺肿瘤生长，联合治疗组肿瘤体积较对照组减少约60%。临床生存分析表明AARS1高表达且MCT4低表达的患者预后较好，支持MCT4介导的乳酸外排是肿瘤维持翻译能力和恶性进展的关键决定因素。该工作揭示了代谢物直接作用于tRNA充电步骤调控蛋白质合成的全新层次，为靶向乳酸代谢的肿瘤治疗提供了理论依据。
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