【J.Org.Chem.】新型脱Boc方法，收率高达99%，过滤即可纯化！

保护基【】是复杂分子（天然产物、药物中间体）合成的核心策略，但每引入一类保护基会增加保护、脱保护两步反应，因此脱保护需兼顾高选择性、高收率。Boc是有机合成最常用氨基保护基，对亲核试剂、水解稳定，脱除手段丰富，但传统方法存在明显缺陷：三氟乙酸 (TFA)、盐酸 (HCl)、磷酸，均具备挥发性、强腐蚀性，放大生产存在安全与环保隐患；产物多为油状物或含有机杂质固体，纯化难度大；路易斯酸、四丁基氟化铵 (TBAF)、高温条件、三 (4 - 溴苯基) 胺自由基阳离子（Magic Blue），各有底物局限、后处理繁琐问题，低分子量胺产物极易成油，分离提纯困难。

现有专利仅将阿姆斯特朗酸（AA）用于游离胺成晶盐，流程为：HCl 脱 Boc，碱游离胺，再加 AA 成盐，共 4 步操作；基于 AA 强酸性特性，提出创新思路：AA 一步同时完成 Boc 裂解, 原位生成胺的 AA 结晶盐，简化合成流程，实现三点优势：操作简单、纯化仅过滤、产物为固态结晶。

近期， 艾伯维公司 Bijan Mirabi等人报道了1,5-萘二磺酸（又称阿姆斯特朗酸）可作为可靠试剂，实现叔丁氧氨基甲酸酯（Boc）保护基的温和脱除。本方法操作简便，脱保护后的胺直接以二磺酸盐形式析出，最高收率可达定量级。该反应条件温和，在体系存在多种敏感官能团时仍能高效完成 Boc 脱除；生成的胺磺酸盐仅通过简单过滤即可分离纯化，且无需游离胺化，可直接用于还原胺化、酰胺缩合、等常规有机反应。【 J. Org. Chem. 2026, doi.org/10.1021/acs.joc.6c00963 】

反应条件筛选

Boc保护氮杂环丁酮 1a脱保护, 所有筛选实验投料规模均为 0.4 mmol，收率均为分离收率。

溶剂筛选：

• 丙酮（0.2 M，2 eq AA，室温 16 h）：收率 80%，产物白色固体可过滤分离；

• 2-甲基四氢呋喃 (2-MeTHF)：收率仅 27%，大量原料未转化，原因是 AA 在该溶剂中溶解度极低；

• 环戊基甲醚 (CPME)：原料完全转化，但产物收率仅 51%；

• 乙酸乙酯 EtOAc：最优溶剂，0.2M浓度下收率 93%；异丙醇作溶剂时产物不析出固体，无法过滤分离。

• 0.1 M 低浓度：收率小幅下降；

• 0.4 M 高浓度：收率提升至 97%（高浓度利于盐结晶析出）。

最优条件：1.0 当量 AA、0.4 M 乙酸乙酯、室温搅拌 16 h，模型产物收率 92%；偏光显微镜可观测产物双折射，确证为纯结晶固体。

与经典脱保护体系对比

AA 法（1 eq AA/EtOAc）：仅过滤分离，产物白色固体，分离收率 92%，核磁无有机杂质。

TFA / 二氯甲烷经典体系：浓缩后得到橙色油状物，收率＞99%，粗品含未知有机杂质，文献通常直接粗品投下一步。

异丙醇盐酸体系：浓缩得灰白色固体，收率＞99%，核磁检测存在微量有机杂质。

磷酸脱保护体系：需碱化水相萃取后得到游离胺油状物，收率仅 45%，伴随杂质，低分子量胺稳定性不足是收率偏低主因。综合收率、分离难度、产物纯度、物理形态四项指标，AA 法综合性能优于传统质子酸工艺，特别适用于传统方法产物难以分离纯化的场景。

底物适用范围

所有底物脱保护后均以AA盐形式析出，仅过滤分离，收率区间 66%~＞99%。

脂环胺类（2–11） ：收率中等至优异；体系兼容游离羟基、仲溴代烃，无消除副反应；氮杂环丁烷 5 脱保护收率 84%，无开环副产物；含烯烃、联硼酸频哪醇酯 (Bpin)、酯基的哌啶底物 6 收率 35%，归因于原料常温稳定性差，其余含 Bpin 底物 7、迈克尔受体 11 收率优异；炔基底物 12 耐受该反应；TBS 硅醚保护醇底物发生双重脱保护（Boc+TBS），氨基二醇产物 13 收率 94%。

多碱性氮杂底物（13–19） ：可顺利脱 Boc，碱性位点增多时需提高 AA 当量保证完全转化。

芳胺、酰胺类（20–27） ：Boc 苯胺、Boc 酰胺均高效转化，收率 66%~＞99%。

无机胺衍生盐 ：氨气 AA 盐 28 收率 69%，羟胺 AA 盐 29 收率 83%；重点研究铵二磺酸盐 28，可放大至 13.1 g 规模制备，过滤分离仅轻微损失收率；稳定性对照：同等质量醋酸铵与铵二磺酸盐敞口放置 1 个月，醋酸铵第 4 天完全潮解液化，铵二磺酸盐无外观变化、核磁谱无分解，可替代醋酸铵用于对水分敏感的反应。

氨基酸底物（30–35） ：Boc 保护氨基酸脱保护收率优异，游离羧基、酸性杂原子氢键不干扰反应；对照保护基兼容性测试：Boc-Gly-OMe 顺利脱保护收率 75%；同条件下 Cbz、Fmoc 保护的甘氨酸甲酯完全不反应，原料可完整回收，证明该方法对Boc具备专一选择性，不影响 Cbz、Fmoc。

药物分子配体（36–39） ：多种连接链修饰的 Cereblon 配体脱保护收率最高＞99%，放大优势显著。

底物局限性 ：醛基取代胺脱保护后易发生亚胺缩合聚合生成凝胶，产物稳定性差，不适合醛基共存底物；整体不适用于酸敏感官能团。

AA胺盐直接用于四类反应

所有反应需额外添加 2 当量碱中和 AA 酸性，否则无反应活性，对应产物收率如下。

酰胺缩合：铵盐 28 与 2-萘甲酸偶联产物 40 收率 70%；与 4 - 溴苯甲酸偶联产物 41 收率 49%。

Buchwald–Hartwig 芳胺化：苯胺 AA 盐 20 与 4-碘苯甲醚偶联产物 42 收率 83%。

还原胺化：甘氨酸甲酯 AA 盐 30 与 4 - 茴香醛反应产物 43 收率 95%。

芳香亲核取代 SNAr：脂环胺 AA 盐 3 与 4 - 氟硝基苯在 DMSO 80 ℃反应产物 44 收率 98%。

商用廉价有机酸阿姆斯特朗酸可高效脱除 Boc 氨基保护基。该工艺核心优势为操作简便、无需柱层析纯化，全部产物均为易处理、空气稳定的结晶固体；反应普遍收率较高、官能团兼容性良好，适用于药物合成前期骨架搭建与后期衍生修饰。生成的胺磺酸盐无需加碱游离提纯，可直接投入各类胺参与的经典转化。

参考资料：A Mild Boc Deprotection Using Armstrong’s Acid；Bijan Mirabi,* Byung Joo Lee, and Annie R. Hooper； J. Org. Chem.2026, doi.org/10.1021/acs.joc.6c00963