江苏
CD2是免疫学的老角色。但过去很长时间没人理，直到TCE炒起来，研究人员琢磨给CD3加一个合适的共刺激信号，CD2就这样被翻了出来了！
诺华把PIT565推进临床，AbbVie下场押注EvolveImmune的CD2平台。大药企进场后，CD2这张牌就从冷门靶点成了下一代TCE的热门选项。
01
CD2靶点介绍
CD2曾经也算是个明星靶点。
它是在T细胞和NK细胞上表达的黏附分子，与配体LFA3结合连接T细胞与抗原呈递细胞，在形成和组织免疫突触中起着重要作用。
2003年，FDA批准了渤健的Alefacept用于中重度慢性斑块型银屑病。Alefacept是LFA-3/IgG1融合蛋白，可以和 T细胞表面CD2结合，阻断 LFA-3/CD2相互作用。
Alefacept后来退出市场，但CD2这条免疫抑制路线并没完全消失。
ITB-MED的Siplizumab（TCD601）是人源化的抗CD2 IgG1抗体，目前仍在做肾移植等适应症，已经推进到 Phase 2b。
所以CD2的开发史其实很有戏剧性。
二十年因为CD2高表达在T cell上，药物设计期望通过这个靶点的阻断来压制T细胞功能；今天的肿瘤药开发却要利用T细胞上高表达的CD2，来利用T细胞的杀伤能力。
02
都因TCE的需求而起
经典TCE要给T细胞一个强烈的Signal 1。
但短时间的持续刺激之下，T细胞的anergy、exhaustion逐渐出现；
于是下一代TCE开始卷Signal 2，借由这个机会CD2重新进入视野。
共刺激当然不只有 CD2。
CD28 和 4-1BB 早就被 CAR-T 教育过市场，相关双抗和多抗也已经布局多年。
那CD2的科学性是什么呢？
它最吸引人的第一点是表达量比较大。
实体瘤TIL中CD2的覆盖相当广。QLSF在14例mCRPC、2170个TIL的单细胞数据中发现，尤其CD8 T细胞， CD2表达比CD28更广、更高。
到了老年肿瘤患者身上更有意思。随着免疫衰老，CD28阴性CD8 T会越来越多。CD28共刺激这时候就没啥用了～
在机制上，CD2很特别。
CD2-CD58除提供共刺激外，还参与T细胞与靶细胞黏附、免疫突触形成和信号组织。
因此CD2干的事情不完全等同于再踩一脚油门，还能让T细胞和肿瘤细胞链接的 更稳，让同样强度的 Signal 1 产生更有效的杀伤。
有意思的是QL535临床前数据表明，CD2三抗和CD28三抗杀伤类似， 但IL-6、TNFα、IFN-γ、IL-8的释放更低；其他研究也观察到类似现象，相似药效下HER2×CD2引起的细胞因子释放明显低于 HER2×CD28。
这就比较诱人了，杀伤能力不差，但是细胞因子分泌减少，那自然受到追捧了啊！
03
CD2火了～
回到开头那张表格，仔细扒一扒format设计，CD2共刺激已经分化出三种产品架构。
最直接的是把Tumor×CD3×CD2塞进一个分子，进阶版再叠加双肿瘤抗原提高实体瘤选择性，而Evotec则反过来把Signal 1和Signal 2拆成两支药，换取更大的剂量调节空间。
所以，CD2突然变热，表面看是老靶点被重新翻了出来，背后其实是TCE这条赛道已经开始换考题。
CD2恰好卡在这个节点上。
它现在还远没有被临床证明一定优于CD28或4-1BB，但从三抗、四抗，到logic gate，再到Signal 1/2分体给药，大家已经开始卷起来了！
欢迎各路专业大佬扫码加入胖猫的知识星球～
我们一起讨论、学习，在生物医药领域，做一个专业的搞钱人～
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
