Nat Commun丨心-脑轴：心衰后记性变差？张朔/于小轩合作揭示内皮-小胶互作介导心衰相关认知损伤

全球超 6400 万人罹患心力衰竭，心功能受损带来的危害并不仅局限于循环系统。临床数据显示 30%~80% 心衰患者合并认知功能损害，约三成患者会逐步进展为痴呆；认知缺陷会降低患者服药依从性与自我照料能力，显著升高再住院与死亡风险。

既往学界普遍以脑低灌注解释心衰相关脑损伤，但大量临床观察发现，部分患者在心功能、脑血流得到纠正后，记忆、空间认知障碍仍持续存在，提示存在独立于血流动力学紊乱的致病通路。

2026年8月14日，厦门大学心血管病医院张朔团队联合南京中医药大学于小轩团队在《Nature Communications》上发表研究“Endothelial cell-microglia crosstalk mediates heart failure-associated synaptic loss and cognitive impairment in male mice”。

该研究以中年雄性小鼠主动脉缩窄构建慢性心衰模型，证实心衰升高的循环 TGFβ2 诱导脑血管内皮细胞衰老，经非经典 MEK/ERK-MYC 通路上调内皮 SPARC，SPARC 激活小胶质细胞 TLR4 引发神经炎症与异常突触吞噬；内皮 Tgfbr2、Sparc 或小胶质 Tlr4 特异性敲除、TLR4 抑制剂 TAK242 均可保护突触、改善认知，明确内皮 - 小胶质细胞互作轴是心衰相关认知损伤关键机制，提供全新治疗靶点。

心衰患者为何认知变差？

团队采用8月龄雄性小鼠主动脉缩窄（TAC）手术构建慢性心衰模型，术后3个月进行检测。

结果显示，小鼠出现左室收缩功能下降、心肌肥厚与间质纤维化，同时 T 迷宫、Y 迷宫、水迷宫提示工作记忆与空间记忆受损，电镜可见海马突触数量与突触后膜结构减少。

为验证循环因子独立作用，团队将心衰小鼠血浆持续输注健康野生小鼠，受体小鼠无心脏病变，但复制出认知缺陷与海马突触丢失。单细胞核转录组显示，小胶质细胞是心衰后转录变化最显著的脑细胞，抗原提呈、吞噬、炎症通路全面上调；免疫荧光证实小胶质胞体膨大、突起萎缩，胞内突触蛋白 PSD95 蓄积，血浆输注模型可重复该小胶质激活表型，证明外周心衰循环因子能透过血管界面激活脑内免疫细胞。

因此，心衰循环因子可独立于心脏病变，通过激活小胶质细胞吞噬突触，诱发认知损伤。

哪个循环因子是“元凶”？

snRNA-seq 提示，脑血管内皮细胞衰老转录特征最强，心衰小鼠海马血管内皮衰老标志物 SA-β-gal 显著升高，血浆输注同样诱导内皮衰老。

整合人、小鼠多组学筛选出跨物种上调因子 TGFβ2，心衰小鼠与心衰患者血浆 TGFβ2 浓度显著上升；体外重组 TGFβ2 直接诱导血管内皮衰老。内皮特异性敲除 Tgfbr2 不改变心衰心脏损伤，但降低内皮衰老、抑制小胶质活化、保护突触并恢复认知。机制层面，TGFβ2 结合 TGFBR2 激活非经典 MEK/ERK 通路，下游转录因子 MYC 结合 Sparc 启动子促进其分泌；MEK/ERK 抑制剂、Myc 沉默可阻断 SPARC 上调，SMAD 通路抑制无明显作用。

因此，循环TGFβ2升高→脑血管内皮衰老→通过MEK/ERK-MYC通路上调SPARC。

内皮SPARC如何伤害大脑？

内皮特异性敲除 Sparc 不影响心脏病变，可显著缓解心衰诱导的小胶质过度吞噬、海马突触丢失与认知衰退。

体外实验显示， SPARC 刺激原代小胶质产生炎症基因并增加突触小体摄取，敲低 Tlr4 可完全逆转该效应。体内给予TLR4 抑制剂 TAK242，可减轻神经炎症、保护突触并改善认知，同时轻度改善心脏功能。为排除药物全身作用干扰，团队构建小胶质特异性 Tlr4 敲除小鼠，TAC 术后心脏损伤与野生型无差异，但海马小胶质异常活化、突触损伤及记忆障碍均明显缓解。

因此，小胶质 TLR4 是内皮 SPARC 诱发脑损伤的必需受体，该信号轴可作为心衰认知障碍干预靶点。

解读：SPARC→TLR4是这条通路的最后一公里。PARC是一种分泌蛋白，传统上被认为参与细胞外基质重塑，TLR4是小胶质细胞的经典危险信号受体，SPARC作为其新型内源性配体，揭示了神经炎症的一条全新启动路径。TAK242（TLR4抑制剂）同时改善了认知和心脏功能，提示抗炎策略可能具有“心脑同治”的效果，这为临床心衰患者的综合管理提供了新的药物候选。

总结全文

本研究聚焦临床心衰患者高发认知损伤这一未被完全解释的难题，摒弃仅以脑低灌注解释发病的传统观点，搭建起 “外周循环 TGFβ2— 脑血管内皮 TGFBR2—MEK/ERK-MYC— 内皮 SPARC— 小胶质 TLR4— 神经炎症与突触丢失 — 认知衰退”完整病理轴。

研究证实脑血管内皮与脑固有免疫小胶质细胞的交互作用是连接心脏功能损伤与大脑认知病变的核心桥梁，分别从上游循环因子、中间内皮分泌蛋白、下游小胶质受体三层位点验证干预有效性，为临床心衰合并记忆减退、痴呆的防治提供全新分子靶点与理论支撑，为后续转化研究指明改进方向。

小编寄语：

生活里很多中老年心衰患者都伴随记性变差、认路困难的困扰，以往临床缺少针对性干预思路，只能被动改善心脏供血。

这项来自厦门大学联合多所高校的研究，理清了心脏病变影响大脑的完整链条，不用单纯依赖强心、扩血管治疗，靶向血管与脑内免疫细胞的通路就能保护记忆。未来随着靶向 TLR4、SPARC 药物的临床转化，心衰老人的认知衰退或将得到有效延缓，也提醒临床在管理心衰时，需同步关注患者记忆、空间认知变化，尽早开展心脑联合保护干预，提升心衰患者晚年生活质量。

https://doi.org/10.1038/s41467-026-76687-x

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