一文总结癌症试验常见的研究终点

2026年6月10日，欧洲肝病学会（EASL）、美国肝病研究学会（AASLD）、国际肝癌协会（ILCA）及美国临床肿瘤学会（ASCO）共同发布了一项专家共识，针对肝细胞癌的研究设计和终点给出了建议[1]。

本文针对共识中关于肝细胞癌研究终点的内容进行了系统整理。

表1. 关于肝细胞癌研究终点的共识性建议

疗效终点

最成熟的疗效终点是总生存期（OS），定义为从治疗开始至任何原因所致死亡的时间。OS在大多数肿瘤类型中仍是金标准，因为延长OS能够明确证明治疗获益。然而，OS需要长期随访，并可能因进展后使用的治疗方案而受到干扰。

替代终点可以提供更早的疗效信号。客观缓解率（ORR）定义为根据标准化标准（如实体瘤疗效评价标准 [RECIST] 1.1或改良RECIST）定义的肿瘤缩小患者比例，可反映抗肿瘤活性。当ORR与缓解持续时间（DOR）相互配合时，其作为终点的价值会进一步提高。

无进展生存期（PFS）是指至疾病进展或死亡的时间，而至进展时间（TTP）是指至进展的时间，其中进展前死亡被删失。PFS和TTP常用于II期试验和/或用于支持加速审批决策，但需要验证其作为OS替代终点的有效性。

无病生存期（DFS）、无事件生存期（EFS）或无复发生存期（RFS）常用于辅助或新辅助试验中，这些试验旨在评估治疗方案预防复发和实现长期缓解的能力。DFS测量从随机化至疾病复发或死亡的时间。EFS通常用于测试新辅助治疗的试验，也测量随机化至疾病复发或死亡之间的时间。在新辅助治疗试验中，随机化发生在治愈性治疗前的数月，因此EFS还能捕获术前事件，如疾病进展或无法按计划接受手术，从而在围手术期提供更全面的疗效评估。

安全性终点

疗效必须在安全性的前提下进行解读。不良事件根据标准化量表进行分级，例如常见不良事件评价标准（CTCAE）分级系统，范围从轻度事件（1级）至死亡（5级）。

治疗相关不良事件（TRAE）是药物毒性最广泛使用的指标，定义为研究者无法排除与研究药物因果关系的任何不良事件。特定药物或联合方案可接受且可管理的TRAE阈值因临床情境而异。例如，辅助治疗背景下对干预措施临床获益的评估，对临床相关TRAE的考量方式与在晚期疾病时截然不同。

临床严重不良事件包括具有重大后果的事件，如住院、残疾或死亡。在免疫治疗时代，特别关注的不良事件，如免疫相关不良事件（irAE），尤为重要，通常以需要全身性糖皮质激素或其他免疫抑制疗法进行管理的患者比例来描述。

生活质量和患者报告结局

生活质量（QOL）终点为患者的整体健康状况提供了关键描述，涵盖身体、情感和功能相关方面。经过验证的工具，如欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）QLQ-C30，确保了各研究间评估的一致性，而疾病特异性工具，如癌症治疗功能评价（FACT）–肝胆模块和EORTC QLQ-HCC18，则针对肝细胞癌（HCC）的特有负担进行评估。

研究终点的整合

单一终点无法充分捕捉治疗获益的全貌。OS提供了明确无偏倚的证据，而替代终点，如PFS、ORR或RFS，均能提供更及时的信号，从而加速研发进程并支持监管决策。安全性终点通过量化风险来权衡获益，而生活质量和患者报告结局则整合了患者的视角。因此，需要对这些终点进行全面且分层级的解读，以确定新型疗法的真正临床价值。

替代终点的考量

替代终点在肿瘤学试验中的验证和使用仍是一个持续在争论的领域。根据其定义，替代终点是直接临床结局（如OS）的替代指标，必须能够可靠地预测治疗对该结局的获益。

要使替代终点被监管或临床决策所接受，必须证明其生物学合理性、跨试验的一致性以及试验层面的统计学稳健性。根据普遍接受的阈值，替代终点与硬终点的相关性R值为0.7–0.84表示中度替代性，而R值≥0.85（R²~0.7）表示强替代性。然而，系统评估的数据表明，只有少数替代终点与OS存在强相关性。

FDA对2005年至2022年间进行的替代终点研究的审查显示，在15项分析中，仅有一项表明替代终点与OS之间存在高相关性（R≥0.85）。还有证据表明，大多数用于癌症药物批准的替代指标在试验层面缺乏稳健的预测价值，尤其是在免疫治疗或进展后生存期延长的情况下。

这种不确定的替代性强调了在解读替代终点的结果时需要谨慎，特别是在晚期疾病的治疗中，此时进展后生存期较短，从而限制了有意义的OS改善窗口。

监管已给出相应说明：虽然加速批准可能依赖于被认为“可合理”预测临床获益的替代指标，但传统批准要求其与真实临床结局（如生存期）之间存在经过验证的关联。

因此，早期与监管机构协商以确认替代终点的适当性，并确保在验证性试验中保持一致，是一个必不可少的步骤。仅依赖替代终点必须有令人信服的验证作为依据，并且应在替代终点所代表的临床背景下进行解读。

参考文献：1. Nat Rev Clin Oncol. 2026 Jun 10. doi: 10.1038/s41571-026-01160-z.

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