Nature | 细菌的“病毒雷达”：STAND受体锁定噬菌体核心结构启动免疫防御

撰文丨雪月

细胞识别并应对外来病原体，是免疫系统最基本的功能之一。在动物和植物中，NOD-like receptor（NLR）等免疫受体能够感知病原相关分子，并通过构象变化和寡聚化启动下游免疫反应。NLR 属于 STAND NTPase（Signal Transduction ATPases with Numerous Domains） 超家族，这类蛋白通常由负责信号感知的 sensor、调控构象转换和寡聚化的 NTPase，以及执行下游功能的 effector 等模块组成。值得注意的是，细菌和古菌中同样广泛存在 STAND 蛋白，其中部分已经被证明具有抗噬菌体功能。 然而，目前只有少数细菌 STAND 家族的识别对象和激活机制得到解析，这些受体究竟能够感知哪些噬菌体成分，以及不同家族之间是否存在共同的识别规律，仍缺乏系统认识 。

近日， 来自斯坦福大学的Alex Gao团队在Nature上发表题为Diverse bacterial pattern recognition receptors sense the core phage proteome的文章。这篇文章揭示了细菌可通过STAND类模式识别受体直接识别噬菌体核心蛋白的保守三维结构，并通过构象变化和效应器激活启动抗噬菌体免疫，从而建立“基于结构的模式识别”这一重要免疫机制。

通过大规模基因组挖掘和系统发育分析，作者分析了约36万条 STAND 蛋白代表序列，发现大量与抗噬菌体防御相关的分支，并鉴定出至少90类结构不同的潜在抗病毒传感器，提示细菌中存在一个远比此前认识更为庞大的 NLR-like 免疫受体体系。

为了进一步解析这些受体如何识别噬菌体，作者首先聚焦于此前功能未知的 Avs7 。噬菌体感染实验和蛋白质组学分析显示， Avs7 能够识别噬菌体的主要衣壳蛋白 major capsid protein （ MCP ），而体外重构实验进一步证明， MCP 结合可以诱导 Avs7 形成大型复合物并激活其 Cap4 核酸酶活性。 Cryo-EM 结构揭示了这一过程的分子机制：在没有噬菌体感染时， Avs7 处于 ADP 结合的自抑制状态； MCP 出现后，其 TPR 传感结构域像钳子一样包裹 MCP 并发生约 30 Å 的构象移动，从而解除 NTPase 和 Cap4 结构域之间的自抑制。随后 ADP 释放、 ATP 结合，多个 Avs7 分子进一步组装成具有 “ 蝴蝶状 ” 外观的不对称四聚体，最终激活 Cap4 核酸酶并切割 DNA ，从而阻止噬菌体复制。研究人员还意外发现，细菌自身高度丰富的翻译延伸因子 EF-Tu 也会被招募进入 Avs7–MCP 复合物；降低 Avs7 与 EF-Tu 之间的相互作用会同时削弱复合物组装、核酸酶活性和抗噬菌体能力，说明细菌可以直接 “ 征用 ” 原本参与蛋白翻译的宿主蛋白来增强免疫反应。

更重要的是， Avs7 并不是一个孤立的特例。作者随后利用来自 36 种不同噬菌体和病毒的 600 个基因建立大规模遗传筛选体系，又鉴定出 13 个能够感知特定噬菌体核心蛋白的 STAND 家族，它们分别监控 MCP 、 portal 、 portal adaptor 、 tail nozzle 、 head–tail connector 、 tail terminator 、 tail tube 、 tail assembly chaperone 、 tape measure protein 以及 DNA polymerase 、 helicase/RecA 和 SSAP 等结构和复制蛋白，几乎覆盖了有尾噬菌体最核心的 “ 零部件 ” 。进一步对 218 个不同噬菌体靶蛋白同源物、共 4,360 组相互作用进行分析后，研究人员发现，即使一些噬菌体蛋白的氨基酸序列已经高度分化，只要核心三维折叠保持不变， Avs 仍然能够识别它们；结构预测和突变实验进一步表明，多数 Avs 通过大面积、形状互补的结合界面包裹目标蛋白的保守核心，而不是依赖几个特定氨基酸进行识别。由此，作者提出 “ structure-based pattern recognition—— 基于结构的模式识别 ” 可能是细菌抗噬菌体免疫的一项基本原则：面对快速突变的病毒，与其追逐容易变化的序列，不如直接锁定病毒为了完成复制和组装而无法轻易改变的结构。

该文章的发现不仅扩展了我们对细菌先天免疫的认识，也为未来理解噬菌体治疗中的宿主防御障碍以及利用病毒蛋白人工激活细菌自毁通路提供了新的思路。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10852-6

制版人： 十一

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