【JACS】俄勒冈州立大学/圣安德鲁斯大学：催化对映选择性Sommelet-Hauser重排反应

导读

季铵叶立德的Sommelet-Hauser重排包含一个（杂）芳香取代基的去芳构化[2,3]-σ重排，随后进行互变异构化（再芳构化），从而生成（杂）苄胺衍生物。尽管化学家们对该过程有着广泛的兴趣，但此前的不对称版本一直依赖于化学计量的手性辅助基或手性转移策略来实现立体控制。最近，美国俄勒冈州立大学（Oregon State University）Paul Ha-Yeon Cheong与英国圣安德鲁斯大学（University of St Andrews）Andrew D. Smith课题组使用路易斯碱异硫脲催化剂实现了带有杂芳香取代基的季铵叶立德的不对称有机催化Sommelet–Hauser重排，合成了一系列具有极佳对映选择性的非天然α-杂芳基α-氨基酸衍生物。该方法对带有吲哚基和苯并呋喃基取代基的环状和非环状铵盐前体具有良好的兼容性。此外，作者通过使用多种不同亲核试剂还分别得到了酰胺、酯和醇类产物。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，DOI：10.1021/jacs.6c04476（Figure 1）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

成果

为了深入开发不对称Sommelet-Hauser反应，作者选用具有较低去芳构化能垒的N-Ts吲哚铵盐14作为模板底物（Table 1）。在乙腈中，以(R)-BTM和二异丙胺进行初步测试，得到了[2,3]-重排中间体15及其互变异构的再芳构化产物16，且未发生[1,2]-重排。条件优化表明，(R)-BTM的催化效果优于其他手性异硫脲。当使用Cs₂CO₃作碱能提供更优的产率与对映选择性（90:10 er），且产物16的比例更高。虽然DBU能完全驱动再芳构化生成16，但会导致产物外消旋，这揭示了其可用于后期促进芳构化的机理。当反应温度降至-20℃时，竞争性外消旋背景反应受抑制，且产物的er值提升至95:5。由于中间体15（单一非对映体）在硅胶上易互变异构导致纯化困难，作者开发了一锅三步串联方案，即先以(R)-BTM/Cs₂CO₃进行重排，随后加苄胺生成酰胺，最后用DBU促进再芳构化。该方案实现了向16的完全转化，分离产率53%，er值高达98:2。此外，降低催化剂用量会因碱催化的背景反应加剧而降低er值，而反应中等产率主要归因于碱引发的酯水解与N-脱烷基副反应。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在确定了最优反应条件后，作者对该反应的底物普适性及局限性进行了系统考察（Figure 2）。在吲哚骨架中，引入卤素或给电子基均能以良好的产率和优异的对映选择性获得目标产物，各类环状N-取代基也具有良好耐受性。亲核试剂测试中，吡咯烷表现出色，而甲醇则因得到酯的酸性增加在再芳构化时易发生部分外消旋，导致对映选择性下降。随后作者将杂环变为苯并呋喃，各类环状或非环状N-取代基均表现出良好的兼容性，且抗衡离子（I/Br）对反应无显著影响。值得注意的是，N-烯丙基或N-苄基取代均未发生竞争性重排。针对甲醇或乙硫醇钠参与酯交换时易在DBU介导下发生外消旋的问题，作者通过减少DBU用量并缩短反应时间，有效改善了产物的对映控制。然而，该方法也存在一定局限性：苯并噻吩底物反应活性及选择性较低；苄基、萘基、喹啉及N-甲基吲哚等底物不兼容或优先发生水解；吲哚异构体和氮杂环丁鎓盐无法有效生成目标产物。此外，在底物C(3)位引入额外取代基时，即使改用四咪唑催化剂也仅能得到外消旋的[1,2]-重排产物，这与特定取代基下[1,2]-途径优先的规律一致。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者通过DFT计算和交叉实验深入研究了该不对称催化去芳构化[2,3]-重排的机理（Figure 3）。DFT分析表明，催化循环包括铵盐对催化剂酰化、去质子化形成酰基铵叶立德、去芳构化重排及催化剂再生，最终产物经酰胺化和互变异构化破坏次级立体中心，实现立体汇聚生成(S)-酰胺。计算证实，该反应优先通过分步机制进行，其能量比协同途径低6.4 kcal/mol。在分步过程中，C-N键断裂（TS A）是决速步，生成的中间体随后发生无能垒的C-C键形成（TS B）；而协同途径仅有单一过渡态（TS C）。三组分畸变-相互作用分析揭示，尽管Br⁻络合作用存在差异，但并非能量分化的主因。协同过渡态TS C能量不利的主要原因是其酰基铵烯醇负离子需发生较大偏离平面的畸变，以同时适应C-C形成和C-N断裂。而分步过程的TS B虽畸变较大，但得益于阳离子苯并呋喃与烯醇负离子间的强静电相互作用，其能量反而比TS A更低。为验证此分步假设，我作者进行了交叉实验。不同底物混合及同位素标记实验均未发现交叉产物，表明反应为分子内过程。此外，TEMPO捕获实验也未检测到加合物，说明中间体瞬时存在。这些证据共同表明，该[2,3]-重排通过分步机制进行，即C-N键断裂形成紧密离子对后，极快地发生C-C键重组。这种快速的笼内重组使得反应在实际上等同于协同异步过程，且未导致立体化学损失。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

美国俄勒冈州立大学（Oregon State University）Paul Ha-Yeon Cheong与英国圣安德鲁斯大学（University of St Andrews）Andrew D. Smith课题组发展了使用异硫脲路易斯碱催化剂实现杂苄基铵叶立德的不对称Sommelet-Hauser反应。该过程包含去芳构化[2,3]-σ迁移重排，随后进行互变异构化，在最佳条件下以高对映选择性和中等至良好的产率生成非天然α-杂芳基α-氨基酸衍生物。异硫脲(R)-BTM能够提供最佳产物对映选择性，而DBU可用于实现一锅三步法工艺。此方法对环状和非环状N-取代基、吲哚基和苯并呋喃基取代基的引入，以及一系列能生成具有优异对映控制力的酰胺、酯和醇产物的亲核试剂均表现出良好的耐受性。计算分析表明，Br⁻络合作用在能量上对过渡态结构的稳定至关重要，且分步过程优于协同[2,3]-重排。

论文信息

Ihssane El Fdali; Jacqueline M. Laddusaw; Kevin Kasten; Aidan P. McKay; David B. Cordes; Paul Ha-Yeon Cheong*; Andrew D. Smith*

The Catalytic Enantioselective Sommelet–Hauser Rearrangement.

J. Am. Chem. Soc.2026, https://doi.org/10.1021/jacs.6c04476.

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