浙江
急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性血液肿瘤，老年或不适合强化疗的患者通常依赖维奈克拉（VEN）联合方案，但大约20%～30%的患者原发耐药，40%以上的缓解者最终复发，VEN耐药成为临床亟待解决的难题。2026年8月12日，浙江大学医学院附属第一医院黄河教授、钱鹏旭教授、裴善瞻研究员和王琪炜研究员，西湖大学董向民团队在《Nature Cancer》杂志上发表了题为“TIM3-targeted delivery of venetoclax overcomes drug resistance and reinvigorates NK cell activity in acute myeloid leukemia”的研究。他们构建了一个名为VINCENT的纳米治疗平台，该平台将抗CD16和抗TIM3抗体与纳米化VEN偶联，实现了对耐药AML细胞的靶向杀伤和对NK细胞功能的双重调控。
研究人员首先对VINCENT的物理化学特性和靶向能力进行了系统表征。分子动力学模拟显示IR-783-NHS与VEN能够稳定自组装，动态光散射测得VINCENT的平均水合粒径为226.6纳米，在含10%血清的培养基中放置72小时后粒径无明显变化，透射电镜和扫描电镜观察到颗粒呈球形且分散均匀。流式细胞术结合实验得出VINCENT对CD16高表达NK细胞和TIM3阳性Molm-13细胞的解离常数分别为0.31和0.27纳摩尔，共聚焦显微镜证实了VINCENT与靶细胞的特异性共定位，活细胞成像则捕捉到VINCENT在20分钟内诱导NK细胞和AML细胞形成稳定免疫突触的动态过程。在荷瘤小鼠的体内分布研究中，近红外成像显示注射后24小时VINCENT主要分布于骨髓，定量分析发现约44%的注射剂量聚集在股骨和胫骨，超高效液相色谱-串联质谱测定骨髓VEN浓度是口服给药的2.6倍、静脉游离药物的9.6倍，透射电镜观察到白血病骨髓内皮细胞膜表面有大量皱褶并形成直径大于200纳米的巨胞饮小泡，用巨胞饮抑制剂EIPA预处理后骨髓摄取显著下降，证实了巨胞饮途径在VINCENT骨髓富集中的重要作用。
在VEN耐药的Molm-13VEN细胞系中，抗TIM3纳米颗粒显著增强了VEN的细胞毒性，半数抑制浓度从游离药物的数微摩尔降至纳摩尔水平，并且选择性地将VEN递送至TIM3阳性细胞，这些细胞在常规VEN处理后凋亡率很低，但接受抗TIM3纳米颗粒后凋亡明显增加，克隆形成能力也受到强烈抑制。在NSG小鼠异种移植模型中，抗TIM3纳米颗粒治疗组骨髓内的总白血病细胞、TIM3阳性细胞以及Lin-CD34+CD38-CD99+TIM3+干细胞样细胞数量均为各组最低，生物发光成像显示肿瘤生长受到持续抑制，70天生存率显著优于口服VEN和抗TIM3抗体联合VEN纳米颗粒的组别。当VINCENT联合健康供者NK细胞输注时，在低效靶比（1:3）条件下VINCENT对Molm-13VEN的杀伤率显著高于单纯抗CD16纳米颗粒或VEN纳米颗粒，残留的AML细胞中TIM3阳性比例和克隆形成能力也最低，同时NK细胞的TIM3表达下降，CD107a、穿孔素和颗粒酶B的水平上升。为了区分靶向药物递送和免疫突触形成的各自贡献，研究人员制备了不载药的NCENT对照，结果NCENT联合游离VEN虽然能产生一定的抗白血病活性，但所有小鼠在60天内均死于疾病进展，证明VINCENT的持久疗效依赖于药物和免疫衔接的协同作用。
在两种患者来源的异种移植（PDX）模型中，VINCENT同样展现出强大的治疗潜力。从一例FAB-M5亚型AML07样本分离的原始细胞对VEN高度耐药，半数抑制浓度高达12.3微摩尔，将其移植到NSG-SGM3小鼠后，VINCENT联合NK细胞治疗显著减少了骨髓中TIM3阳性原始细胞和干细胞样细胞的数量，并且NK细胞的活化标志物上调，70天生存率达到67%。另一例FAB-M1亚型AML10样本取自VEN治疗后复发的患者，半数抑制浓度为594纳摩尔，VINCENT同样降低了白血病负荷，延长了小鼠生存期。研究团队进一步分析了15例原发AML样本，发现VEN半数抑制浓度与TIM3阳性原始细胞比例以及干细胞样细胞比例呈正相关，在耐药样本中VINCENT处理使总原始细胞数、TIM3阳性原始细胞数和干细胞样细胞数均显著下降，并且这种改善程度与样本中NK细胞与TIM3阳性细胞的比例呈正相关。单细胞转录组测序显示VINCENT治疗后高表达HAVCR2（编码TIM3）的AML克隆被选择性清除，NK细胞中PRF1、GZMB等细胞毒性基因表达上调，同时CD8阳性T细胞中颗粒酶阳性的效应亚群增加，共表达TIM3和PD1的耗竭T细胞减少，炎症单核细胞也出现扩增，这些变化共同构成了免疫微环境的重塑。
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