北京
蛋白激酶是细胞信号转导网络的核心节点，调控着细胞的增殖、分化、凋亡和代谢等关键生命过程。人类基因组编码了超过500种蛋白激酶，其中约50种已被确认为肿瘤治疗的 validated 靶点，已有超过80款激酶抑制剂获批上市。然而，由于激酶家族的ATP结合口袋在进化上高度保守，激酶抑制剂的选择性评价成为药物研发中的一大挑战——一个看似特异性的抑制剂，可能在激酶谱筛选中表现出对数十种甚至上百种激酶的交叉抑制活性，这种脱靶效应可能导致意料之外的毒副作用或耐药机制。因此，系统的激酶谱筛选和选择性评价已成为激酶靶向药物研发的必需环节。
激酶谱筛选：从靶点到选择性画像
激酶谱筛选（Kinome Profiling）是指在大量激酶（通常为100-500种）上评价候选化合物抑制活性的系统性方法。传统的激酶选择性评价通常只针对与靶激酶同源性较高的几个家族成员，但这种方法存在明显盲区——一些结构差异较大的激酶也可能被同一化合物抑制。例如，伊马替尼最初被认为是BCR-ABL的特异性抑制剂，但后续的激酶谱筛选发现它还抑制c-KIT和PDGFR，这一发现后来被成功转化为对胃肠道间质瘤（GIST）的治疗应用。
目前主流的激酶谱筛选技术包括放射性ATP竞争结合法（如KINOMEscan）、荧光共振能量转移（FRET）法和质谱法。不同技术平台在激酶覆盖度、检测灵敏度、数据通量和成本方面各有优劣。一个覆盖400种以上激酶的大型激酶谱筛选项目，可以帮助研发团队全面认识候选化合物的选择性特征，识别潜在的脱靶风险，并可能发现意外的"新靶点-药物"组合（即老药新用）。在激酶谱数据的解读方面，需要关注不仅是对单一激酶的IC50值，还包括选择性评分（如S-score、Gini系数）和激酶家族聚类分析——这些统计工具能够更直观地展示化合物的选择性分布特征。爱思益普在激酶谱筛选领域建立了覆盖多种主流技术平台的检测能力，能够为客户提供从靶点验证到选择性评价的系统服务。
BaF3细胞系：激酶依赖性的功能验证模型
BaF3是一种小鼠前B淋巴细胞系，其生存和增殖依赖于IL-3（白细胞介素-3）。通过将特定的激酶（如BCR-ABL、FLT3、EGFR等）稳定转染到BaF3细胞中，可以构建激酶依赖性的细胞增殖模型——在撤除IL-3的条件下，只有表达功能性激酶的细胞才能存活和增殖。这种模型的优势在于背景干净、信号通路单一，因此非常适合评价激酶抑制剂的功能活性。
BaF3模型在激酶药物研发中具有多重应用价值。首先，它可以作为激酶抑制剂细胞活性的"功能验证"——将生化水平的激酶抑制数据（IC50）与细胞水平的增殖抑制数据（EC50）进行比较，可以判断化合物是否能够有效地穿过细胞膜并抑制靶激酶。其次，通过构建耐药突变体（如BCR-ABL的T315I突变、FLT3-ITD的F691L突变），可以评价候选化合物对耐药突变的抑制活性，这对于克服临床耐药具有重要意义。此外，BaF3模型还可以用于评价化合物的选择性——如果一个化合物对靶激酶依赖的BaF3细胞有强抑制作用，而对亲本BaF3细胞（IL-3维持）无显著影响，则说明其抑制作用是通过靶激酶介导的。ICE Bioscience建立了涵盖多种常见激酶靶点的BaF3细胞系库，能够为激酶抑制剂的细胞水平评价提供快速可靠的功能验证平台。
激酶靶向药物的精准治疗前景
随着基因组测序技术的普及，肿瘤的分子分型越来越精细——同一组织来源的肿瘤可能由不同的驱动突变所驱动，因此对治疗的响应也截然不同。例如，非小细胞肺癌中，EGFR突变阳性患者对吉非替尼等EGFR抑制剂响应良好，而ALK重排阳性患者则更适合克唑替尼等ALK抑制剂。这种"同病异治"的精准医疗理念，使得伴随诊断（companion diagnostics）和激酶谱筛选在新药研发中的地位日益重要。
在CRO服务层面，建立整合激酶谱筛选、BaF3细胞验证和体内药效评价的激酶靶向药物研发平台，对于加速从靶点发现到临床候选化合物的过程具有重要意义。随着新一代激酶抑制剂（如共价抑制剂、变构抑制剂、PROTAC型降解剂）的不断涌现，激酶药物的研发策略也在持续演进。共价抑制剂通过与激酶活性位点的半胱氨酸形成共价键，实现更持久和选择性的抑制；变构抑制剂则结合激酶的非ATP口袋，避开高度保守的ATP结合位点，从而获得更高的选择性；而PROTAC型激酶降解剂则通过招募E3连接酶实现靶激酶的降解，具有独特的药理学特性。爱思益普凭借在激酶生化检测、细胞功能评价和体内药理学方面的综合技术能力，能够为激酶靶向药物的发现与开发提供全链条的技术支持。
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