这位少年之死，改变了基因治疗

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两位孩子，在基因编辑临床试验中遭遇不幸，离开了这个世界。

2026年7月23日，著名学术期刊《科学》曝光：一对中国夫妇为治疗患有罕见神经系统遗传疾病的女儿，求助于上海交通大学医学院松江研究院松江仇子龙团队，并在上海交大医学院附属新华医院开展临床试验。7月26日，上海交大发表声明称成立专项工作组展开全面调查。

8月5日，美国的健康医疗媒体STAT又曝出，：杨辉（目前任职中国科学院上海药物研究所）等人创立的辉大基因，与上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心合作，针对杜氏肌营养不良男孩开展基因编辑临床试验。

这两起悲剧都发生在“研究者发起的临床研究”（IIT），中国的基因治疗近年来恰是由于IIT兴盛而快速发展。这让人想起27年前基因治疗上一个研发热潮时的一起悲剧：1999年9月17日，18岁的Jesse Gelsinger在基因治疗临床试验中因病毒载体引发的严重免疫反应去世。这也是人类历史上首个公开的基因治疗致人死亡案例。

此后，实施这项临床试验的宾夕法尼亚大学及美国国家儿童医院分别向政府支付50万美元罚金达成和解，而主持这项临床试验的基因治疗明星科学家James Wilson被禁止参与临床研究5年。Wilson在当时面临的两项关键指控是：知情同意流程缺陷，未告知之前患者的副作用，也未告知两只试验猴因高剂量腺病毒感染而死亡的情况；利益冲突，他持有基因治疗技术所属公司股份，若试验成功将从中获利。

那场悲剧让基因治疗临床研究几乎中断了十年，可也正是悲剧之后严密的调查、深刻的反思，以及重回基础的研究，催生了如今更为安全的基因治疗。

James Wilson。来源：GEMMABio官网

Wilson目前是基因治疗公司GEMMABio创始人兼CEO。《科学》关于仇子龙团队那次临床试验的报道，特意采访了他。他指出该研究团队的一个关键问题是，仅凭其灵长类动物实验数据（四只猴子中度至重度肝脏损伤）“就应该引发对更低剂量的进一步研究，以确定最大耐受剂量”。

01

90年代的基因治疗热

故事的开始是一个罹患致命免疫系统疾病的小女孩Ashanti DeSilva。由于体内的腺苷脱氨酶有缺陷，她从出生起就有严重的免疫抑制，会不断发生感染。1990年，女孩遇到了改变她一生的那种疗法。经过反复审查论证，FDA与NIH批准科学家尝试全新的基因治疗：取出她身上的T细胞，用逆转录病毒引入编码正常腺苷脱氨酶的基因，再将完成基因改造的T细胞回输。

这是人类历史上第一次基因治疗。Ashanti的免疫系统逐渐变强，过上正常孩子的生活。这一神奇疗效催生了上世纪90年代的基因治疗热潮：1989年FDA批准的基因治疗临床试验是0个，1999年时这个数字是91个。

站在这股基因治疗热潮头的是宾夕法尼亚大学人类基因治疗研究所。1993年，宾大聘用了年仅38岁的James Wilson领导，专门建立这个致力于探索基因治疗的这个中心，目的就是在席卷学术界的基因治疗军备竞赛中抢得先机。

加入宾大前，Wilson设计并领导了一个划时代的基因治疗：针对一位家族性高胆固醇血症患者，外科医生切除患者部分肝脏后，Wilson用病毒载体改造这些肝脏细胞的基因组，再将改造好的细胞注射回患者的肝脏。这种基因治疗让患者的胆固醇LDL下降了23%。

无论是Ashanti的奇迹还是Wilson做的肝脏细胞基因治疗，都需要将人体细胞取出，在体外用病毒完成基因改造。进入宾大后，Wilson希望找到可以直接输入人体改造基因的病毒，把取出细胞、回输细胞这些繁琐步骤统统踢出基因治疗。

借着基因治疗的热潮，Wilson领导的人类基因治疗研究所员工一度超过200人，他们找到了似乎可以直接输入人体的基因治疗载体——腺病毒。这类病毒感染人体后症状轻微，很多时候像普通感冒，却能有效把外源基因递送到人体细胞里。

Wilson还找到了多个他想要用基因治疗攻克的疾病，其中之一是一种名为鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（OTCD）的先天性遗传代谢病。

OTCD患者代谢蛋白质的尿素循环有障碍，这种病非常致命，只有一半患者能活到5岁。Wilson带领团队设计了一种让腺病毒把正常的鸟氨酸氨甲酰基转移酶基因递送到肝脏的基因治疗。到1999年9月13日，他们的OTCD基因治疗临床试验已经开展两年，并在验证安全性的初步试验中为参与的最后一位患者完成注射，一切都很顺利，似乎下一个飞跃即将到来。

02

让一切戛然而止的灾难

但就在第二天，9月14日——Ashanti接受基因治疗的9周年，一通电话开启了彻底改变Wilson和基因治疗命运的72小时。合作者告诉他，前一天接受基因治疗注射的那最后一位受试者，18岁的高中毕业生Jesse Gelsinger发烧了。这并没有让任何人感到担忧，此前接受注射的17名受试者也都有过类似的流感症状。

第二天，合作者告诉Wilson，血检显示Jesse体内的凝血因子飙升，这意味着他体内出现了严重的炎症，也预示这次的副作用和此前17名受试者的情况大为不同。

接下来两天，Wilson不断通过电话听到Jesse情况越来越糟的报告，9月17日，最后的消息传来：Jesse已经没有恢复的希望。通知Wilson后不久，临床试验的研究员征得Jesse父母同意，撤除了Jesse的生命辅助支持。

Jesse的悲剧完全超出了Wilson以及他的团队意料。而Jesse Gelsinger也成了标志基因治疗分水岭的名词。

Wilson安抚处于震惊中的团队，鼓励大家找出问题所在，但很快，Wilson以及整个人类基因治疗研究所本身成了被研究——或者说被调查的对象。

在Jesse去世之前，Wilson团队已将他的恶化病情报告给了FDA。 9月17日Jesse去世之后，实验团队立即暂停相关临床试验并上报FDA和NIH。

据当年9月28日《华盛顿邮报》报道，宾大在9月27日对外披露了这一消息。

《华盛顿邮报》1999年9月28日的报道

宾大展开调查试图弄清楚真相，寻找每一处违规。但显然，外界并不信任宾大的自查。FDA展开了独立的调查，NIH甚至美国国会都开始审视Wilson的研究以及基因治疗的风险，媒体则关注着每一个细节。

宾大1999年10月5日的一份公开说明

03

一夜之间，基因治疗从云巅跌落

Jesse Gelsinger去世前，大众普遍相信基因治疗将成为新世纪医药领域的重要支柱；可这位18岁的年轻人去世后，人们开始谈基因治疗色变。

对Wilson以及整个基因治疗领域，Jesse去世只是一系列打击的开始，后续FDA等机构发出的调查报告指出Gelsinger的试验存在种种问题，漫长的调查后又开启了更漫长的诉讼。

华尔街投资人不敢再投资基因治疗，学术机构也不愿继续在相关领域投入经费，甚至连科学家们自己都不愿意提基因治疗了。

FDA的介入，使得这起事件成为最充分调查的临床试验受试者死亡事件之一，Jesse去世的整个过程被还原，但并不代表一切都有定论。

首先是Jesse是否应该参加OTCD基因治疗的试验，如此前卫和高危的治疗对这个孩子的疾病，风险收益是否合理？不同于多数OTCD患者，Jesse由于细胞镶嵌现象，还有部分肝脏细胞能分泌鸟氨酸氨甲酰基转移酶，病症较轻，通过控制饮食中的蛋白质摄入这种传统疗法，他顺利成长到了18岁。站在事后诸葛的角度，我们很容易质疑这样一位没有生命危险的患者是否应该尝试安全性验证尚不完善的基因治疗。

但另一方面，Jesse的症状较轻只是针对OTCD这种多数患者活不过5岁的疾病而言。就在1998年12月，Jesse父亲回到家中时发现儿子呕吐不停，这年圣诞假期Jesse是在不断进出医院的过程中度过的。期间医生甚至为了让他的身体恢复平衡，诱导让他昏迷了两天。

1999年1月重新清醒过来后，Jesse更清楚自己疾病的严重性，因此在咨询医生后报名参加了基因治疗的临床试验。那年刚过18岁生日的他还曾宽慰父亲：最糟的情况是我死了，但这或许能让医生们了解如何救其他孩子。

Wilson与宾大展开的这项临床试验是否在一开始就应该以病情不够严重为由而拒绝Jesse？还是考虑到病情的发展，治疗对于Jesse同样有重要意义？或许在这个案例中，拒绝与接受都有其合理之处。

但抛开仍有争议的入组争议，更大的问题是Jesse应该在9月13日那一天接受基因治疗的注射吗？

这是原计划18人临床试验中的最后一次试验，意味着将使用整个试验的最高剂量。

根据试验方案，受试者体内腺病毒中和抗体滴度必须低于1280。滴度过高意味着可能不久前感染过，接触基因治疗引入的大量腺病毒会有产生严重免疫反应的风险。

Jesse体内的抗体滴度刚好是1280。等于1280而不是低于1280，按规定，他应该被排除。

此外，根据试验方案，受试者血氨水平必须低于70微摩尔/升的上限。而Jesse在接受注射前3天与前1天的血氨分别是114和91微摩尔/升，都超出了上限。按规定，他那天本不该被注射药物。

之前的17名受试者里有两名出现3级肝脏毒性，虽然后来都恢复了，但按试验规划，出现任何3级肝脏毒性，试验必须暂停。如果OTCD试验完全按照流程走，此时试验应该处于暂停调查状态，Jesse依然不该被用药。

可是在Jesse之前，一名女患者接受了和Jesse相同剂量的治疗，没出现问题，似乎又显示试验“违规”不是大问题。

但是Jesse在那位女患者后接受治疗本身，也是违规的。由于OTCD患者中男性普遍病情更重，试验规定所有剂量不仅必须从女性受试者开始测试，而且第一位男性受试者接受注射前至少要有两名女性受试者安全注射过该剂量。Jesse是第二位注射该剂量的患者，偏离了规定。

还有后来让Jesse父母与Wilson反目的知情同意问题，研究人员没有向Jesse等受试者披露类似的基因治疗在实验猴中引起了并发症，甚至有两只实验猴死了。

不过两只死亡的实验猴注射的是另一种基因治疗，有一只实验猴确实在注射了OTCD试验里的基因治疗后出现疾病，不过症状轻微。而这三只猴子注射的剂量是Jesse使用剂量的17倍以上，研究人员从始至终都不认为这些对试验有参考意义。

毫无疑问，调查人员在Jesse的试验里找到了很多偏离既定方案、有违规定的错误，每一个错误如果能得到重视，似乎都能阻止Jesse接受那致命的腺病毒注射。

但所有这些被忽视的错误、偏离试验计划的瑕疵，又都不足以预测Jesse的悲剧。例如，中和抗体滴度对应的是获得性免疫。过去Wilson最担心的也是T细胞这些获得性免疫细胞被腺病毒异常激活，专门要求团队改造出不会刺激T细胞的腺病毒载体用于基因治疗。

可是Jesse在注射腺病毒后不到4天就去世了，速度之快根本就不是获得性免疫导致，是刺激了先天免疫。而腺病毒的这种作用，当时完全未知。

要求Wilson与OTCD试验团队预感到当时整个基因治疗领域都不知道的腺病毒载体风险，多少有点强人所难。

但那一个个被忽视、被跳过的试验规范本身，都是我们面对一个安全性有较多未知的疗法时一道道额外的保险。它们可能不是直接预防后来Jesse身上发生的严重免疫反应副作用，却能让试验的每一步走得更小一点，避免一步踏入深渊。

可是在当时的基因治疗热潮里，这一步终究踏空了。

04

基因治疗与Wilson的涅槃

2000年1月，FDA第一张罚单来了：中止宾大人类基因治疗中心的所有临床试验。

2002年4月，处于风暴中心的Wilson卸下人类基因治疗中心主任一职，不久，整个中心被解散。

2005年，FDA与美国司法部完成针对Jesse Gelsinger死亡一事的调查：宾大及其合作方美国国家儿童医院分别向政府支付50万美元的罚金达成和解，Wilson被禁止参与临床研究5年。

如此重罚本应终结一位科学家的职业生涯，但Wilson有着惊人的韧性。人类基因治疗中心成了历史，他退回到普通宾大教授的身份，领导一个大幅缩小的实验室；临床研究不可能再做了，他就转而专注于基因治疗的基础研究。

当然，Wilson也遇到了特殊的机遇，他在密歇根大学读博时的导师山田忠孝彼时刚离开学术圈成为制药巨头GSK的研发主管。Jesse去世后，山田忠孝鼓励Wilson寻找问题的根源，还促成GSK为Wilson提供长达9年、总额2940万美元的研究经费。这笔钱成了此后多年Wilson实验室的救命钱。

山田忠孝和夫人Leslie对生物医药行业有很多支持，包括捐赠密歇根大学全球健康公平中心先后2000万美元。图源：密歇根大学全球健康公平中心

退回到基因治疗的基础研究后，Wilson又展现出了惊人的决绝：此前一直研发腺病毒载体的他意识到这种病毒可能激发严重的免疫反应后彻底转向，寻找更安全的病毒载体。

其实，此前包括Wilson实验室在内的一些基因治疗科学家也接触过一类腺病毒的潜在替身：腺相关病毒（AAV）。虽然名字上似乎是亲戚，但这类病毒和腺病毒实际上毫无关联，只是最初是以腺病毒污染物的身份被科学家发现才被安了一个和腺病毒有关的名字。

不同于腺病毒，AAV感染人体后根本不致病。这在过去让科学家们都不愿意研究它们——实在看不出研究它们有什么用。可是Jesse去世后，AAV的“低存在感”在Wilson看来成了基因治疗避免免疫副作用的希望。

可是当时人们只发现了6种AAV，向人体细胞递送基因的效率远远低于腺病毒。于是，Wilson实验室开始寻找新的腺病毒。

2001年，Wilson实验室的高光坪博士成功开发了一种从猴子组织中“钓取”全长病毒基因的方法。这不仅成了处于事业绝对低谷的Wilson的转折点，也为整个陷入沉寂的基因治疗领域开启了新篇章。

凭借着新技术，Wilson实验室很快找到了100多种全新的AAV病毒。

2002年8月，Wilson实验室发表了新发现的AAV7和AAV8病毒，比过去的AAV病毒递送基因效率高10-100倍。2003年，高光坪博士又发现了AAV9，那是一种递送效率更高的病毒。

根据协议，Wilson实验室发现的这些AAV病毒，知识产权都属于GSK。但Wilson与GSK磋商，说服后者同意Wilson实验室将新发现的AAV病毒送给其它实验室研究。

接下来的几年医药界对基因治疗依然讳莫如深，对于华尔街的投资人来说，光看腺相关病毒这个名字都会自动联想到Jesse Gelsinger悲剧背后的腺病毒，更没有兴趣来凑热闹，甚至就连“供养”Wilson实验室的GSK，起初反对Wilson实验室免费分享AAV病毒，除了有商业考虑，也是担心万一有实验室搞出另一起基因治疗事故，会连累自己的名声。

Wilson后来创立了基因治疗公司GEMMABio，图为该公司高管团队。来源：GEMMABio

但就在这种阴影下，Wilson实验室成了各种新AAV病毒的物流中心，很多实验室从那里拿到AAV载体后做出了更多重要发现，例如，美国国家儿童医院的研究人员发现AAV9可以穿过血脑屏障，有潜力用于中枢神经系统疾病。

基因治疗的涅槃已经暗暗打下基础。

05

基因治疗：远未结束的故事

2013年，美国国家儿童医院使用AAV9载体治疗脊髓性肌肉萎缩症（SMA）的基因治疗，授权给了一家成立仅一年的生物技术公司AveXis。

SMA是运动神经元生存蛋白（SMN）存在基因突变，患者无法产生足够的SMN蛋白，使得神经信号传递受到阻碍，造成运动神经元退化、肌肉萎缩。每一万名新生儿里会有一例SMA，严重的患者往往在4岁前就因肌肉萎缩导致的呼吸衰竭去世。

国家儿童医院研发的SMA基因治疗就是利用了AAV9可以透过血脑屏障，将一个功能正常的SMN1基因送入运动神经元，让细胞能制造正常的SMN蛋白。

2014年，Avexis启动SMA基因治疗的1期临床试验，2017年发表的论文显示15名患有SMA的婴幼儿跟踪到20个月时，全部存活，可以自主呼吸，不少还能爬能动能说话。而在过去，这个患者群体两年存活率仅有8%，即使那些活着的幸运儿一般也需要用呼吸机维持生命。

2018年，制药巨头诺华以87亿美元巨资收购Avexis，以此为基础建立诺华基因治疗部门。2019年，FDA批准其以AAV9为载体的SMA基因治疗Zolgensma（诺健生）上市。AAV9正是高光坪16年前发现的（他1982年毕业于四川大学华西药学院，目前是美国麻省大学医学院教授）。

高光坪发现的AAV9，是基因治疗关键进展之一。来源：高光坪实验室网页

如今，FDA已经批准11个体内基因治疗，多数都采用AAV载体。全球则有数百个AAV基因治疗的临床试验处于活跃状态，这还不算研究者发起的临床研究（IIT）这些不以注册药品为目的的试验。

当然，基因治疗在Jesse Gelsinger事件后的涅槃，不仅仅是Wilson个人的东山再起。FDA和NIH发现在Jesse去世之前的七年里，691名基因治疗试验志愿者在用药后死亡或患病，只有39起事件按规定及时上报。

如果没有Jesse Gelsinger事件引发的对基因治疗的深度审查，这一切能随着基因治疗的发展自然改善吗？非常可疑。

所幸的是通过调查意识到问题所在的FDA与NIH加强了对试验的监管，增加了检查次数，并建立了一套新的严重副作用报告系统。宾大则加强了对负责审核试验的机构审查委员会（IRB）的监管、禁止研究人员在试验中拥有经济利益，以更好保护参加临床试验的志愿者们。

这些制度层面的改良，都和更安全的AAV载体一样，尽量避免下一个Jesse Gelsinger悲剧的出现。

但还必须注意剂量等关键问题。即便是相对安全的AAV基因治疗，在多个基因治疗的临床试验、上市后使用跟踪里都发现在基因治疗所需高剂量下可以引发强烈的免疫反应，导致肝损伤等严重副作用，甚至致死。

以史为鉴，推动基因治疗的进一步发展，依靠的绝不是盲目开展试验，激进地认为任何患者都能用基因治疗，而是要诚实面对这种前沿疗法的安全性挑战，尤其是要公开透明地及时分析每一次失败。

参考文献：

[1] https://www.cc.nih.gov/news/2016/apr/first-gene-therapy

[2] https://www.wired.com/2013/08/the-fall-and-rise-of-gene-therapy-2/

[3] https://cen.acs.org/business/The-redemption-of-James-Wilson-gene-therapy-pioneer/97/i36

[4] https://www.sciencehistory.org/stories/magazine/the-death-of-jesse-gelsinger-20-years-later/