不用过渡金属，也能活化C-H键？登上Nature！

不用过渡金属，直接用“水”和“氨”改造药物分子C–H键

在药物和农药研发中，吡啶、喹啉等含氮杂环几乎无处不在，而将这些稳定的杂环进一步转化为吡啶酮、喹啉酮或氨基吡啶，往往能够显著改变分子的氢键作用、极性以及生物活性。因此，如果能够直接在复杂分子的C–H键上引入羟基或氨基，就可以省去重新设计合成路线的麻烦。遗憾的是，看似最简单的两种原料：水和氨，却恰恰是C–H官能化中非常难用的偶联伙伴。氨容易牢牢配位过渡金属，干扰催化循环；水和氢氧根同样会给C–O键形成及选择性控制带来困难。特别是对于结构复杂的吡啶和喹啉，目前仍缺少一种能够用于合成后期、直接完成羟基化和氨基化的通用方法。

今日，美国科罗拉多州立大学Andrew McNally教授、Robert S. Paton教授和Juan V. Alegre-Requena教授跳出了传统过渡金属催化框架，发现简单的三芳基膦即可介导氮杂芳烃与水或氨直接发生C–H偶联。研究人员设计了带有邻位醛基、缩醛或亚胺结构的膦试剂，使水和氨通过缩醛型或缩胺型中间体被“送入”P(V)配位环境，随后借助磷配体偶联形成C–O或C–N键。该反应兼容多种吡啶、喹啉和二嗪，并能够直接用于药物和农药分子的后期羟基化、氨基化，为复杂含氮杂环的快速衍生化提供了一条不同于过渡金属催化的新路线。相关成果以“Phosphine-mediated azine C–H couplings with water and ammonia”为题发表在《Nature》上。

吡啶酮、喹啉酮和氨基氮杂芳烃是药物化学中的重要结构单元。例如头孢匹胺、环丙沙星等药物中都能看到类似杂环结构，而含氨基的氮杂芳烃也广泛存在于生物活性分子中（图1a）。它们既能够提供氢键供体和受体，又可作为酰胺、苯环和吡啶等结构的生物电子等排体，因此一直是药物设计的重要“积木”。传统策略通常需要提前合成吡啶酮或氨基吡啶，再带着这些高极性基团经历后续多步反应。而研究团队希望把顺序反过来：先让更稳定、更容易处理的吡啶或喹啉完成整个分子骨架搭建，到了最后一步，再直接把一个C–H键转化成C–OH或者C–NH₂。为此，他们提出了一种“先成C–P键、再完成配体偶联”的路线（图1b）。更特别的是，羟基中的氧直接来自水，而氨基中的氮则直接来自氨源。

图1：研究设计与应用背景。

研究人员首先以2-苯基吡啶为模型，筛选不同结构的膦试剂。最初使用普通三苯基膦形成的膦鎓盐，无论怎样处理，都几乎得不到目标吡啶酮；把苯环换成给电子、吸电子取代基，甚至在磷原子附近增加空间位阻，也没有解决问题（图2a）。真正的转折出现在研究人员给膦试剂装上一个邻位醛基之后。对应膦鎓盐在水和酸存在下反应，吡啶酮产率一下提高到接近定量水平。更关键的是，把醛基移动到间位或对位，反应又消失了；换成酮、酯等其他邻位官能团同样无效。这说明醛基并不是简单充当一个“配位基团”，它与磷中心之间必须保持特定的空间距离，才能参与真正的成键过程。在此基础上，团队进一步建立了一锅法反应：先利用Tf₂O和DBU将吡啶转化为膦鎓盐，然后无需分离中间体，直接加入水、HCl和乙醇并升温，即可获得吡啶酮（图2b）。对于部分底物，研究人员又将醛基预先保护成更加稳定的缩醛结构，得到膦试剂P2，使C–P键形成过程更加可靠。P2可以由商业化膦试剂P1在130 mmol规模上以92%的收率制得，而且无需柱层析、能够在实验台上稳定保存，这对实际使用非常重要。

为什么邻位醛基如此关键？计算化学和实验结果给出了一幅非常有意思的反应图景（图2c）。在羟基化过程中，吡啶首先与膦试剂形成4位取代的膦鎓盐。随后，邻位醛基发生水合，同时与磷中心形成分子内P–O相互作用，使体系构建出环状P(V)中间体。计算显示，这种分子内作用能够显著降低醛基水合的能垒。换句话说，邻位醛基像一个“小机械臂”，把水分子捕获并送到磷中心附近。

图2：反应开发及机理。

建立机制之后，团队系统考察了P2介导的C–H羟基化底物范围（图3）。结果显示，这一方法不仅适用于普通吡啶，也能处理2,2'-联吡啶、三联吡啶、含卤素、氰基、甲氧基、三氟甲基等取代基的底物，并进一步拓展到稠合杂环、喹啉、萘啶、呋喃并吡啶以及部分二嗪结构。更有意义的是它对复杂分子的兼容性。团队直接对贝他斯汀类似物、氯苯那敏、vismodegib、吡丙醚、辛可宁衍生物、吡格列酮衍生物以及依托考昔等药物或农药相关分子进行改造，成功获得相应的吡啶酮或喹啉酮。例如贝他斯汀前体对应产物收率达到97%，部分复杂喹啉底物也获得80%以上的产率。为了证明羟基中的氧确实能够直接来自水，研究人员还以H₂¹⁸O作为水源对氯雷他定进行后期官能化，获得85%的产物收率，同时¹⁸O掺入比例超过96%（图3）。这不仅验证了反应设计，也意味着该方法能够进一步用于稳定同位素标记分子的快速构建。

图3：C–H羟基化底物范围。

接下来，团队用亚胺修饰膦试剂P3研究C–H氨基化，并有意选择与图3相似的一批底物进行直接比较（图4）。反应首先形成相应膦鎓盐，随后加入NH₄OAc作为氨源，在HFIP中升温，即可把原来的C–H键转化为C–NH₂键。从结果来看，包括卤代吡啶、氰基吡啶、芳基吡啶、甲氧基吡啶、喹啉以及多种稠合杂环在内的大量底物均能够完成氨基化。复杂药物分子同样适用，包括贝他斯汀类似物、氯苯那敏、vismodegib、吡丙醚、辛可宁衍生物、吡格列酮衍生物和依托考昔等。虽然总体而言氨基化产率通常与羟基化相当或稍低，但对于药物发现阶段而言，能够直接从一个已经高度复杂的候选分子快速得到新的NH₂衍生物，本身就具有重要价值。研究人员还使用¹⁵NH₄OAc作为氨源，对氯雷他定进行了¹⁵N标记，最终获得60%的目标产物，并实现超过99%的¹⁵N掺入（图4）。因此，这一化学策略不仅提供了后期氨基化工具，也展示出在同位素示踪、药物代谢和分析标准品制备等方向进一步拓展的潜力。

图4：C–H氨基化底物范围。

小结

总体来看，这项研究的价值不只是又增加了一种吡啶羟基化或氨基化方法，更重要的是展示了一种不同的反应设计逻辑：通过精心设计主族元素试剂上的邻近官能团，把原本难以参与偶联的水和氨主动送入P(V)反应中心，再利用配体偶联完成C–O和C–N键构筑。这种“官能团辅助的磷配体偶联”明显区别于传统过渡金属体系中的配位导向策略，也说明主族元素仍可能为C–H官能化提供完全不同的反应空间。作者表示，目前正在继续探索这一设计原则能否拓展到更多有价值的成键反应。