上海
近日，中国医学科学院基础医学研究所彭小忠、舒鹏程和中国医学科学院医学实验动物研究所高冉团队在Advanced Science杂志在线发表题为NSD2 Coordinates the Neurogenic-to-GliogenicTransition via H3K36me2-Dependent Activation of theEGFR-ERK Pathway的研究论文。揭示了NSD2通过H3K36me2修饰直接激活Egfr转录并维持ERK信号通路活性，从而驱动皮层发育晚期神经发生-胶质发生转换的完整机制；NSD2缺失则导致胶质生成受阻及学习记忆缺陷。该研究将胶质发育异常与 NSD2 相关智力障碍 相 联系起来，为 WHS 、 RAUST 及相关神经发育障碍的干预提供了潜在治疗靶点与理论依据。
NSD2 （又称 WHSC1/MMSET ）是催化 H3K36me2 生成的关键酶，定位于人类染色体 4p16.3 。该基因的单 倍 剂量不足是导致 Rauch- Ste indl 综合征（ RAUST ）的主要原因，同时也是 Wolf-Hirschhorn 综合征（ WHS ）核心表型（以 颅面部异常、生长迟缓 和智力障碍为特征）的重要致病基础，提示 NSD2 与神经发育障碍密切相关。然而， NSD2 在大脑新皮层发育中的具体作用机制尚不清楚。
为探究这一病理过程的分子机制，该研究利用 EMX1-Cre 和 hGFAP-Cre 工具鼠构建了大脑皮层 NSD2 条件性敲除小鼠模型，发现 P3 时浅层神经元和星形胶质细胞生成减少，而深层神经元与层次结构未受影响，提示发育晚期神经发生向胶质发生的转换受阻。进一步追溯发现， NSD2 缺失导致放射状胶质细胞向 胶质能祖细胞 的命运转变受阻，过表达 NSD2 则显著促进星形胶质细胞生成。
机制上，研究整合 RNA- seq 和 CUT&Tag 技术，揭示 NSD2 直接结合至表皮生长因子受体 Egfr 基因启动子区域，催化 H3K36me2 修饰并激活其转录，进而维持下游 ERK 信号通路活性；磷酸化 ERK 激活剂在体外和体内均能有效挽救 NSD2 缺失所致的胶质生成障碍。行为学检测显示，敲除小鼠在水迷宫、新物体识别及 Y 字迷 宫中表现出显著的学习记忆缺陷，成功模拟了 WHS 和 RAUST 的核心认知表型。
该研究阐明 了 " NSD2-H3K36me2-EGFR-ERK" 信号轴驱动皮层 胶质发生 的完整分子通路，将胶质细胞发育异常与 NSD2 相关智力障碍直接联系起来，为 WHS 、 RAUST 及相关神经发育障碍性疾病的干预提供了潜在的治疗靶点与理论依据。
中国医学科学院基础医学研究所彭小忠研究员、舒鹏程副研究员，中国医学科学院医学实验动物研究所高冉研究员为本研究共同通讯作者；中国医学科学院基础医学研究所博士生陈寒雪，中国医学科学院医学实验动物研究所李梦媛为本文共同第一作者。
原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76695
制版人：十一
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