Nature | 相同突变，不同命运：表观遗传状态重塑急性髓系白血病分类

撰文 |Sure

附编后记

急性髓系白血病是一类具有高度异质性的髓系恶性肿瘤，其主要特征是未成熟髓系母细胞异常增殖，同时正常造血分化受到阻滞。过去数十年的基因组研究已经鉴定出大量与急性髓系白血病发生相关的驱动事件，包括基因突变、融合基因、染色体结构变异和拷贝数异常【 1-4】 。这些发现推动了当前临床分类体系的发展，包括：World Health Organization（世界卫生组织，WHO） 分类；International Consensus Classification（国际共识分类，ICC）；European LeukemiaNet（欧洲白血病网络，ELN） 风险分层 【 5-8】 。这些分类体系能够帮助进行疾病诊断、风险评估和靶向治疗选择，但它们仍然不能完全解释患者之间的生物学差异。例如，具有相同NPM1、RUNX1、CEBPA、IDH1、IDH2或TP53突变的患者，可能表现出完全不同的白血病细胞成熟程度 、 基因表达程序 、化疗反应、总生存期和靶向药物敏感性。 这提示基因异常并不是决定急性髓系白血病细胞状态的唯一因素。急性髓系白血病中频繁出现表观遗传调控因子突变，例如TET2、DNMT3A、IDH1、IDH2、ASXL1，说明表观遗传异常在疾病发生中具有重要作用。但肿瘤表观基因组也可能受到非遗传因素影响，因此即使两个患者携带相同驱动突变，也可能形成不同的染色质状态和疾病表型。

近日， 来自 日本 京都大学 的 Seishi Ogawa 课题组与合作者 在 Nature 上 发表了 研究 论文 Chromatin landscape and epigenetic heterogeneity of acute myeloid leukaemia 。 该研究 团队提出的中心假设是：如 果表观遗传状态是急性髓系白血病异质性的独立组成部分，那么在大规模患者队列中，应该能够仅根据 表观基因组特征 识别稳定的疾病亚群；这些亚群应当对应不同的调控网络、分化状态和临床行为。

本研究中作者首先需要解释的是：急性髓系白血病是否存在稳定的染色质可及性亚群？以及这些亚群与传统基因分类有什么关系？鉴于此，作者建立了 Encyclopaedia of Chromatin in AML（急性髓系白血病染色质百科全书队列，eCHROMA cohort），包括来自瑞典和日本的1,563名初诊患者。 所有患者均进行了ATAC-seq、 331个已知或候选驱动基因的靶向测序 、 单核苷酸多态性位点检测和拷贝数分析。 部分患者还进行了RNA-seq、WGS、甲基化等分析， 以染色质可及性为核心，整合基因组、转录组、甲基化、组蛋白修饰、单细胞和药物反应数据。作者在eCHROMA 队 列中共鉴定出176,853个重复出现的开放染色质区域。这些开放区域大多位于非启动子区域，即远端增强子和其他调控元件。 其中 启动子区域的信号通常较强，但患者之间变化较小；非启动子区域的平均信号较弱，但患者之间差异更大。这一结果说明，急性髓系白血病表观遗传异质性的主要来源可能不是启动子，而是增强子等远端调控区域。作者最终将患者划分为A至P共16个亚群 ， 这些亚群具有不同的 染色质开放模式、基因突变富集、甲基化修饰、基因表达、细胞分化状态和临床特征。 部分染色质亚群确实与经典基因异常高度一致，尤其是A、B、C和部分I组 ， 但大多数亚群不能被单一驱动突变或已知突变组合唯一解释。 因此，染色质亚群反映的不是单一基因异常，而是基因突变与细胞状态共同形成的表观遗传结果。

在确定 急性髓系白血病具有稳定而广泛的表观遗传异质性 后，作者进而研究 这些染色质亚群究竟代表什么分子机制和细胞状态？ 通过整合RNA-seq和ATAC-seq数据，作者 发现每一个亚群均具有独特的基因表达和信号通路。例如，D至G组都表现出同源异型盒基因高表达，但内部仍有明显差异 ，其中 D组细胞周期和脱氧核糖核酸复制程序降低 ； E组转化生长因子β信号降低；F组炎症反应增强；F和G组中性粒细胞脱颗粒程序增强 等 。C、F和H组都具有单核细胞分化特征，并表现出肿瘤坏死因子和干扰素γ相关程序增强，但G组虽然也具有单核分化特征，却缺少部分炎症程序。这说明细胞形态或分化方向相似，并不意味着其基因调控网络相同。作者进而推测 增强子可能是亚群特异性转录程序的重要来源。作者对234份样本进行组蛋白H3第27位赖氨酸乙酰化染色质免疫沉淀测序，并在每个亚群中定义超级增强子，最终得到1,718个非冗余超级增强子区域。这些超级增强子被分为498个常见超级增强子 、 833个部分共享超级增强子 和 387个亚群独有超级增强子。常见超级增强子主要与基本造血和共同致癌程序相关，而亚群特异性超级增强子则连接到不同关键基因 ， 这说明各亚群具有不同的核心增强子体系，而不是仅仅表现为少数基因表达不同。 接下来，作者进一步构建基因调控网络。结果显示， 亚群特异性超级增强子维持亚群特异性转录因子网络，而这些转录因子网络进一步决定亚群特异性的基因表达。 此外，作者将批量测序结果在36份样本中进行了单细胞层面亚群稳定性的验证。scATAC-seq结果显示， 来自不同患者、但属于同一染色质亚群的细胞倾向聚集在一起 ， 同一亚群内不同分化程度的白血病细胞仍共享共同的染色质特征。 更重要的是，作者还发现 不同亚群具有不同分化轨迹和成熟阻滞 ， 转录因子活性的时间顺序也具有亚群特异性 。这部分结果表明，16个染色质亚群不仅是统计学分类，而是由不同超级增强子、转录因子网络和分化轨迹维持的真实白血病细胞状态。

最后，作者继续回答： 这些稳定而不同的白血病细胞状态，是否会进一步决定患者临床结局和药物反应？如果这些亚群具有真正的疾病意义，那么它们应该进一步影响 患者生存、治疗反应和药物依赖性。 作者首先分析接受标准强化化疗患者的总生存期。结果显示，16个亚群之间存在显著生存差异，这些差异在主要研究队列和独立BeatAML队列中均得到支持。基于生存差异， 作者 通过ATAC-seq 数据推断不同造血细胞状态的比例，并建立分化状态风险评分。 他们发现 风险评分与总生存期显著相关 ， 预后较差的亚群通常具有更高风险评分 ，naive 、干细胞样或异常分化状态与较差预后相关。这说明染色质亚群之所以能够预测患者结局，部分原因是它反映了与化疗抵抗和疾病维持相关的白血病细胞状态。作者进一步将染色质亚群加入欧洲白血病网络风险模型。将染色质亚群加入模型后，预后预测的一致性指数显著提高 。 因此，染色质分类不是要替代基因风险体系，而是补充 现有的风险分层。 基因分类反映肿瘤携带哪些异常 ，而 染色质分类反映这些异常最终形成何种功能状态 。此外， 作者对112份患者样本进行离体药物筛选，并与外部BeatAML数据进行比较。结果显示，不同染色质亚群对多类药物具有不同敏感性 。 其中最重要的发现是某些药物敏感性并不要求患者具有经典靶点突变，而是可以由亚群特异性染色质和细胞状态决定。 作者还尝试将这些临床发现应用于临床检测 。由于染色质亚群与基因表达高度相关，作者建立了基于表达数据预测染色质亚群的模型。这一模型在四个外部成人急性髓系白血病队列、共1,079份样本中，能够重现亚群相关的 突变模式、年龄和临床特征等。这部分结果表明，染色质亚群不仅具有分子和细胞生物学意义，还具有独立的临床价值。它能够补充现有风险分层、预测患者生存，并识别不能通过经典基因突变发现的药物敏感性。

总的来说，作者发现 急性髓系白血病不仅具有基因组异质性，也具有功能意义的表观遗传异质性。染色质状态构成了连接驱动突变、细胞分化、转录程序和临床结局的关键中间层。只有将基因异常与染色质状态结合，才能更完整地理解急性髓系白血病患者为什么表现出不同的疾病行为和治疗反应。

编后记 ：需要指出的是，本质上该研究属于一种越来越常见且模式化（套路化）的研究路径，通过大队列大规模单细胞组学重新定义亚群/细胞类型，识别增强子/超级增强子/转录因子网络，再把新分型与预后、药敏甚至空间定位上拟合。这一范式类研究早已屡见不鲜，只要有足够大的队列，足够新的技术和一套成熟的分析流程，就可以在不同疾病中重复。 就队列规模、数据完整性和资源价值而言，这无疑是一项重量级工作 。 但问题也恰恰在于，重新分类并不等于发现机制。真正关键的问题不是能否把患者分成16组，而是这些染色质状态究竟是白血病发生和维持的驱动力，还是遗传突变与分化状态留下的表观遗传结果。对于这一类“多组学重新定义疾病亚型”的研究而言，未来的创新门槛不能只是更换一种疾病、扩大一次队列、增加一种组学，再生成一套新的聚类编号。真正的突破应当是找到决定状态形成与转换的关键节点，用功能操纵证明其因果性，并最终证明这种新分类能够指导治疗选择、改善临床结局。否则，再精致的分类体系，也可能只是给已知异质性换了一套更复杂的坐标。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10703-4

制版人： 十一

参考文献

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