江西
精神分裂症影响全球约2400万人。目前的标准治疗主要针对幻觉、妄想等阳性症状，但对认知功能损害——影响超过80%患者的“沉默症状”——几乎束手无策。认知障碍包括注意力、记忆力和解决问题能力的下降，是患者无法独立生活的首要原因。
正是在这个巨大的未满足需求面前，Iclepertin曾被视为“破局者”。
全新机制：绕过多巴胺，瞄准谷氨酸
传统抗精神病药通过阻断多巴胺D2受体起效，但这也带来了锥体外系反应、代谢紊乱等副作用。Iclepertin走了一条完全不同的路。
它的靶点是甘氨酸转运蛋白1（GlyT1） 。甘氨酸是NMDA受体的“共激动剂”——没有甘氨酸，NMDA受体就无法正常工作。而NMDA受体功能低下，被认为是精神分裂症认知障碍的核心病理之一。
Iclepertin通过抑制GlyT1，阻止神经元“回收”甘氨酸，让突触间隙的甘氨酸浓度升高，从而增强NMDA受体信号。不碰多巴胺，只调谷氨酸——这个机制让它在理论上既能改善认知，又不会带来传统药物的代谢副作用。
II期成功：希望点燃
一项涉及509名患者、覆盖11个国家的II期随机对照试验显示，每日10毫克和25毫克的Iclepertin在12周后显著改善了患者的认知功能。在MATRICS共识认知电池（MCCB）评分上，10毫克组和25毫克组均与安慰剂产生了统计学显著差异。
基于这些数据，2021年5月，美国FDA授予Iclepertin突破性疗法认定。中国CDE也将其纳入突破性治疗品种。一款“First-in-Class”的新药，似乎呼之欲出。
III期失败：1835人的冷水
2025年1月16日，勃林格殷格翰公布了CONNEX III期项目的顶线结果。
CONNEX包括三项独立试验，在41个国家、338个中心开展，共1835名患者入组。患者随机接受每日10毫克Iclepertin或安慰剂，持续26周。主要终点是第26周时MCCB总体复合T评分的变化。
结果：Iclepertin组MCCB评分改善2.293分，安慰剂组改善2.166分——调整后平均差仅为0.127（P=0.63） 。次要终点同样未达标。这款药在认知改善上，与安慰剂几乎没有区别。
所有三项试验均显示药物总体耐受性良好。不良事件发生率在Iclepertin组（66%）和安慰剂组（69%）甚至基本持平。头痛、失眠、头晕是报告最多的副作用。长期用药还观察到血红蛋白轻度下降（约2%），但被认为是可逆的、临床意义有限。
为什么会失败？
一个关键发现是：III期研究中安慰剂组的改善幅度，超过了II期。这种差异很可能来自MCCB量表重复测试产生的“练习效应”——患者越做越熟练，分数自然提高。当练习效应本身就贡献了足够大的改善时，药物要在此基础上再显示出“额外”的优势，就变得极其困难。
2025年12月，《柳叶刀-精神病学》发表了CONNEX项目的完整结果，结论明确：“Iclepertin与成人精神分裂症患者认知能力的显著改善无关”。2026年2月，英国NICE因“未收到公司进一步信息”而终止了该药的评估程序。GlyT1抑制剂这条路径，遭遇了沉重打击。
失败的启示
Iclepertin的失败，与新药KarXT的成功几乎同时发生。同一个疾病领域，一条路通了，另一条路堵了。这正是新药研发的常态。
但对患者来说，认知障碍的治疗需求依然迫切，且未被满足。Iclepertin没有给出答案，但它的失败为后续研究提供了宝贵经验——关于如何设计更严谨的临床试验、如何区分药物效应和练习效应、如何找到真正有效的认知增强靶点。
科学从来不是一条直线。每一次失败，都在为下一次突破铺路。
如果你或家人正在面对精神分裂症的认知障碍，你最希望未来的治疗突破什么——是记忆力、注意力，还是日常生活能力？评论区聊聊。
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