Cell Discovery | 孙青原/欧湘红/孙强团队系统揭示Ⅰ型糖尿病影响雌性生育力的细胞与分子机制

Ⅰ 型糖尿病（ T1DM ）是一种 多因素 慢性自身免疫性疾病， 主要特征是 胰岛素 分泌不足 和高血糖。 前期研究 表明，患有 T1DM 的女性生育 力显著降低 ， 其子女 先天异常发生率较健康女性更高。 造成 这一现象的 原因可能 是高血糖状态对下丘脑 - 垂体 - 卵巢 - 子宫 的生殖内分泌 轴多个层次的系统性 影响 。然而， T1DM 究竟如何在细胞与分子层面 影响 这一精密的内分泌 调节 网络，长期缺乏高分辨率的系统性研究，制约了对糖尿病相关生育障碍的机制认识和干预策略的开发。

近日， 广东省第二人民医院生殖医学中心孙青原教授、欧湘红教授 联合 中 山大学香港高等研究院孙强教授 ， 在 Cell Discovery 杂志 上 发表 题为 Single-cell atlas of reproductive endocrine organs reveals transcriptomic responses to type 1 diabetes mellitus in non-human primate 的研究论文， 系统揭示了高血糖影响雌性生殖力的机制。这项研究利用单细胞转录组测序技术，对T1DM食蟹猴生殖内分泌轴四个组织器官（下丘脑、垂体、卵巢、子宫）进行系统性单细胞转录组图谱构建，详细揭示了T1DM状态下各组织转录组改变、细胞间通讯网络和组织免疫微环境重塑以及颗粒细胞功能异常，为理解Ⅰ型糖尿病影响雌性生育力的细胞与分子机制提供了全面的灵长类单细胞图谱。

首先， 研究团队以链 脲佐菌 素（ STZ ， 80 mg/kg ）静脉注射诱导食蟹猴 T1DM 模型，选取月经周期增殖期（月经结束第 8 天）采集下丘脑、垂体、卵巢和子宫组织，基于 10x Genomics 平台构建单细胞 转录组 文库（图1）。 经去 除 双细胞 和 去 除 环境 RNA 质控 后，共保留 101,146 个细胞用于下游分析 ， 通过无监督聚类分析，共鉴定出 13 种主要细胞类型。该图谱系统构建了涵盖灵长类生殖内分泌轴四个核心组织的单细胞参考数据集。

图 1 Ⅰ 型糖尿病 模型构建及单细胞 转录组建库 模式图

随后，研究人员在 转录组 层面分析了 T1DM 导致的生殖内分泌 轴 的 基因表达变化 。在细胞水平，我们发现除了垂体干细胞、卵巢颗粒细胞、子宫基质细胞和一些血管相关细胞的差异基因数量很多以外，各组织中的免疫细胞尤其是巨噬细胞也呈现出较多的差异表达基因。跨细胞共同差异基因分析发现在多种细胞中均上调的差异基因主 要富集于“氧化磷酸化”通路。然后，我们进一步在器官水平整体分析了基因表达的变化情况，子宫组织差异基因数量最多，且以下调为主。跨组织共同差异基因分析发现在四种组织中均上调的差异基因也主要富集于“氧化磷酸化”通路。其中参与细胞氧化还原和代谢的重要基因 TXNIP 在 T1DM 组的四种器官组织中是显著上调的，同时全基因组 DNA 甲基化分析发现Ⅰ 型糖尿病卵巢中 TXNIP 基因座的 DNA 甲基化水平 也是 降低 的。此外，在小鼠 T1DM 模型中 ，我们通过 实时荧光定量 PCR 技术也发现 Txnip 基因的表达水平在小鼠生殖内分泌各器官中也是显著 上调的 。

研究人员进一步 利用 CellChat 对 不同组织中 配体 - 受体相互作用网络进行系统重建 。研究发现 MIF 信号通路呈现出组织特异性的双向调控模式： MIF 通路 在 T1DM 组的 下丘脑和垂体中显著上调，而在卵巢和子宫中则显著下调。 然后，我们进一步探究了垂体和卵巢中 MIF 信号通路在生殖内分泌相关细胞和巨噬细胞间的详细变化情况， 机制分析表明，这种差异源于受体 端表达 的变化 ， 垂体巨噬细胞中 CXCR4 表达上调驱动了 MIF 信号增强，而卵巢巨噬细胞中 CXCR4 表达下调则导致 MIF 信号减弱。 此外， 研究团队 对全轴巨噬细胞 进行深度解析， 发现在 T1DM 组中 下丘脑小胶质细胞、垂体及卵巢巨噬细胞的细胞数量均显著减少，提示糖尿病诱导的免疫微环境缺陷。

最后，研究人员利用 Monocle 2 构建颗粒细胞拟时序发育轨迹，发现糖尿病组颗粒细胞的成熟过程出现明显异常。一方面，卵泡刺激素受体在壁层颗粒细胞亚群（ mGC2 ）中显著下调，其表达降低意味着颗粒细胞对促性腺激素的应答能力减弱，直接影响卵泡发育和类固醇激素合成；另一方面，已有研究证明 SFRP4 可通过 GSK3 β -AMPK-AKT 信号轴抑制 FSH 的促排卵效应，本研究 发现 SFRP4 在不同颗粒细胞亚群 mGC1 、 mGC2 及 cGC 中均显著上调，免疫荧光染色进一步在蛋白水平证实了 T1DM 卵巢中 SFRP4 的大量累积 。因此其异常上调可能在 FSH-FSHR 信号已削弱的背景下进一步放大颗粒细胞的功能缺陷。

综上 所述 ， 本 研究构建了系统覆盖 Ⅰ 型糖尿病灵长类动物 生殖内分泌 轴的单细胞 转录组 图谱，从细胞类型异质性、细胞间通讯网络变化 、免疫微环境重塑 和颗粒细胞分化 成熟过程 等多个维度，系统阐明了 T1DM 影响雌性生育力的细胞与分子机制。研究揭示了 FSHR 下调与 SFRP4 上调协同削弱颗粒细胞 FSH 应答性这一关键致病节点，并提示靶向 SFRP4 或恢复 WNT/FSH 信号通路可能是改善糖尿病患者卵泡健康的潜在治疗策略。

在该研究中广东省第二人民医院副研究员赵峥辉、中国科学院神经科学研究所博士研究生许宁、暨南大学硕士研究生陈雪颖和卓成演为该论文共同第一作者；广东省第二人民医院孙青原教授、欧湘红教授和中山大学香港高等研究院孙强教授为该论文的共同通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41421-026-00908-2

制版人：十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

推荐直播

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘