Nature｜脂质而非酮体：生酮饮食通过PPAR–CPT1A轴促进脂肪酸氧化和肿瘤发生

撰文 | 阿童木

文末附编后记

饮食不仅为机体提供能量和合成原料，也能够直接改变组织中的代谢状态、干细胞行为和疾病风险。肠上皮是人体更新速度最快的组织之一，小肠隐窝底部的LGR5阳性肠干细胞持续增殖和分化，以维持上皮屏障和营养吸收功能。与此同时，这些具有长期自我更新能力的细胞也被认为是APC等抑癌基因发生突变后肠道肿瘤的重要起始细胞【1】。

既往研究发现，高脂饮食可以激活肠干细胞中的脂质代谢程序，增强其增殖和类器官形成能力，并促进肠道肿瘤 发生 （详见BioArt报道： ） 。然而，生酮饮食（KD）虽然含有更高比例的脂肪，却又具有降低循环胰岛素和升高酮体等代谢特征。部分研究还认为，酮体β-羟丁酸（BHB）能够作为信号分子维持肠干细胞稳态，甚至抑制结直肠癌 （详见BioArt报道： Nature | KD抑制结肠癌发生的机制 ； ） 。因 此，KD对肠道肿瘤究竟产生何种影响，以及其中发挥作用的是酮体还是膳食脂质，一直缺乏系统的因果验证。

近日，麻省理工学院 Ömer H. Yilmaz 和 Fangtao Chi 等在 Nature 杂志在线发表了题为 Ketogenic diet mediates intestinal tumorigenesis through lipids not ketones 的研究文章。 该研究发现， 生酮饮食增强小肠干细胞增殖和克隆形成能力，并在APC缺失背景下增加腺瘤负荷、缩短小鼠生存期。肠上皮Hmgcs2缺失、肠上皮与肝脏Hmgcs2双重缺失、BDH1或OXCT1缺失以及肠上皮Hmgcs2过表达，均未显著改变相应的小肠肿瘤表型。进一步研究表明，膳食脂质通过激活PPAR信号和CPT1A依赖的脂肪酸氧化促进小肠肿瘤起始，酮体则不是这一过程的关键效应分子 。

作者首先给予小鼠脂肪供能比例约为80%的生酮饮食。结果显示，生酮饮食提高了小肠组织和循环中的BHB水平，降低循环胰岛素，而体重和血糖变化相对有限。与此同时，小肠隐窝中的LGR5阳性干细胞和BrdU阳性增殖细胞增加，分离获得的隐窝和肠干细胞也表现出更强的类器官形成能力。生酮饮食还减少了隐窝中的潘氏细胞，提示肠干细胞对经典生态位的依赖可能有所下降。

为了研究这些变化是否影响肿瘤发生，作者使用 携带Apc条件性缺失的自发腺瘤模型中 ，经过约150天的饮食干预，生酮饮食组小鼠生存期缩短，小肠腺瘤数量和总肿瘤面积均明显增加。作者还分析了既往人群队列中的血清代谢组数据，发现结直肠腺瘤或癌症患者的酮体、部分脂肪酸和酰基肉碱丰度升高。不过，这些数据只能作为相关性线索，既不能证明患者肿瘤中的脂肪酸氧化增强，也不能直接外推至生酮饮食诱导的小肠肿瘤。

此外，此前被认为介导BHB抗结肠肿瘤作用的受体HCAR2，在小肠上皮中的表达非常有限。单细胞数据未在小肠干细胞中检测到明显的Hcar2表达，早期腺瘤中的核β-catenin阳性区域也基本不表达HCAR2，提示 HCAR2不太可能是生酮饮食调控小肠肿瘤的主要介质 。总体而言，这些结果表明， 生酮饮食能够增强小肠干细胞功能，并促进APC缺失背景下的肿瘤形成 。

由于KD同时具有高脂和高酮体两种特征，单纯观察饮食表型并不能确定其中的关键因素，作者因此构建了多种敲除模型来分别调控局部和全身酮体生成。肠道特异性敲除 生酮途径的限速酶 Hmgcs2可减少肠道局部BHB产生但不改变循环酮体和局部脂质；肝脏特异性敲除则显著降低循环酮体。将这些模型引入Apc杂合背景以研究肿瘤发生后发现，与"BHB具有抑瘤作用"的预期相反，无论敲除肠道还是同时敲除肝脏以减少酮体生成，均未减弱KD的促肿瘤效应，肿瘤数量和总面积都无变化。进一步敲除酮体分解关键酶BDH1和OXCT1以阻断酮体的能量利用，同样未影响肿瘤负荷，KD的促瘤作用依然持续。而 肠上皮HMGCS2诱导性过表达模型 中 ，在普通饮食条件下提高小肠局部 BHB 水平。尽管组织酮体明显增加，小鼠生存期、腺瘤数量和总面积均未发生显著变化。 综上， 经典生酮通路和酮体分解通路均非KD致瘤所必需，说明其致瘤效应由不依赖酮体代谢的机制介导 。

值得注意的是， KD对不同肠道区段的作用并不一致 。 在小肠中，KD促进腺瘤形成；在结肠中， KD 反而降低肿瘤负荷，普通高脂饮食也产生类似效应 。然而，遗传性降低或提高酮体生成均未改变结肠肿瘤表型，说明结肠中的变化同样主要与膳食脂质有关，而不能简单归因于BHB。

为了寻找脂质摄入下游的分子机制，作者对对照饮食和KD小鼠的肠上皮细胞进行了单细胞RNA测序。KD下的小肠干细胞显著上调脂质分解、脂肪酸β-氧化及PPAR相关转录程序，同时抗原加工和呈递相关通路受到抑制。 PPAR 家族是感知脂肪酸及其衍生物的重要核受体。作者联合敲除肠上皮中的PPARα、PPARδ和PPARγ后，KD不再有效诱导CPT1A、HMGCS2和FABP1等脂质代谢蛋白。与野生型小鼠相比，PPAR联合缺失小鼠在KD下的隐窝增殖、OLFM4和LGR5阳性干细胞数量以及类器官形成能力均明显下降。药理实验进一步支持PPAR信号的因果作用。在普通饮食下激活PPARδ，可以促进肿瘤生长；而在KD下抑制PPARδ，则能够减少肿瘤数量和总负荷。这表明 PPAR信号不仅伴随KD发生变化，也是驱动其促瘤效应的重要调控节点 。

在PPAR下游， CPT1A负责将长链脂肪酸转运进入线粒体，是脂肪酸β-氧化的关键限速酶。KD显著提高小肠干细胞中的Cpt1a表达。肠上皮特异性敲除Cpt1a后，KD诱导的BHB升高和干细胞扩增受到抑制，小肠腺瘤数量和大小明显下降，小鼠生存期也得到延长。相比之下，在普通对照饮食条件下，CPT1A缺失并未明显改变肿瘤数量或面积。这说明CPT1A并不是所有APC缺失肿瘤均依赖的基础代谢因子，而是高脂饮食环境下形成的特异性代谢依赖。因此， KD中的大量膳食脂质首先激活PPAR转录程序，随后通过CPT1A增强线粒体脂肪酸氧化，推动小肠干细胞扩增和克隆形成，并在APC缺失背景下增加肿瘤起始概率 。

综上所述，本研究表明， 在APC缺失易感小鼠中，生酮饮食会增加小肠肿瘤负荷并缩短生存期，但这一效应不依赖经典酮体生成或利用。无论降低或增强HMGCS2介导的酮体生成，还是破坏BDH1和OXCT1介导的酮体分解，均未显著改变小肠肿瘤表型。相较之下，PPAR信号受损可削弱生酮饮食驱动的干细胞扩增、增殖和克隆形成，肠上皮CPT1A缺失则能特异性减少生酮饮食条件下的腺瘤形成 。

这些结果 将生酮饮食促小肠肿瘤的关键代谢环节定位于膳食脂质驱动的脂肪酸氧化，而不是酮体本身或单纯的脂质积累，也提示在遗传性肿瘤易感人群中考虑长期高脂饮食干预时，需要充分评估不同组织和疾病阶段可能出现的差异性风险 。

编后记 ：

这项研究的价值，在于 将“生酮”从一个模糊的饮食标签拆解为酮体信号与持续高脂供给两部分 ，并通过HMGCS2、BDH1/OXCT1、PPAR及CPT1A等模型，指出小肠促瘤主要依赖PPAR–CPT1A驱动的脂肪酸氧化，而非酮体本身。然而，其机制仍停留在较上游：CPT1A缺失同时改变脂肪酸氧化、BHB及多类脂质，尚不能区分真正促瘤的是能量供给、乙酰辅酶A相关表观遗传效应、脂质信号，还是免疫与干细胞生态位变化。 PPAR三重缺失也主要验证了干细胞与克隆形成表型，未直接在同一遗传模型中检验长期腺瘤负荷，肿瘤层面的证据更多来自PPARδ药理干预。

更值得注意的是， 2022年 Maayan Levy 实验室的Nature研究曾提出BHB通过HCAR2–HOPX抑制结肠肿瘤（） ，而本文发现高脂饮食也可复制结肠抑瘤效应，且操纵内源性酮体并不改变结肠表型。 两者在“生酮饮食抑制结肠肿瘤”的现象上并不冲突，但对主导机制存在实质分歧：前者证明外源BHB可产生抑瘤效应，后者则质疑BHB是完整饮食效应的必要中介。 由于两项研究在肠段、肿瘤模型、干预时程和脂肪来源上差异显著，现阶段更合理的判断不是相互推翻，而是酮体的药理效应未必等同于生酮饮食的生理机制。 同期评论也指出，本文使用的是脂肪占比80%、以猪油为主的极端配方，主要考察小鼠肿瘤起始，尚未回答不同脂肪来源、免疫微环境、肿瘤进展及治疗反应是否会改变最终结果。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10779-y

制版人： 十一

参考文献

1. Lien, E. C. & Heiden, M. G. V. A framework for examining how diet impacts tumour metabolism.Nat. Rev. Cancer19, 651–661 (2019).

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

推荐直播

转载须知

【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！