上海
氨基观察-创新药组原创出品
作者 | 郑晓
故事与落差，往往只隔一组临床数据。
8月7日，绿竹生物重组带状疱疹疫苗LZ901的三期完整效力数据正式刊发于《Nature Communications》。
这是国内第一款，三期临床取得阳性结果的重组带状疱疹疫苗，具有一定的象征性意义。
但这份“成功”背后，并非全是坦途。
整体疫苗保护效力91.6%。单看总人群数字，这份答卷足够亮眼。可一旦对标GSK的Shingrix这一全球金标准，矛盾便浮出水面：
在对疫苗价值最为关键的高龄老年亚组，LZ901的保护效力出现明显下滑，与Shingrix拉开差距。
这也注定了，LZ901成不了Shingrix的替代者。当然，不只是LZ901，可能大部分国产重组带状疱疹疫苗，都跨不过Shingrix。
LZ901的高龄短板
一直以来，Shingrix都是带状疱疹疫苗领域的金标准。
来自ZOE‑50、ZOE‑70两项关键三期临床试验的汇总数据显示，Shingrix在50岁以上全人群保护效力达97.2%；即便到70岁以上高龄群体，保护效力依旧维持在89.8%，其中80岁以上人群也可达到89.1%。
高龄亚组的稳定保护，正是这款疫苗最核心的壁垒。
带状疱疹的发病风险随年龄呈指数级抬升。50岁以上人群年发病率为3.9‑5.8/1000人年，年龄越大，发病概率越高，带状疱疹后神经痛的发生概率与严重程度也同步上升。70岁以上老人，恰恰是疫苗最需要守护的目标人群。
但绿竹生物LZ901，却呈现出完全不一样的年龄梯度特征。
LZ901三期试验共入组26000名受试者，采用1:1随机安慰剂对照设计。全人群保护效力91.6%；分层来看，70岁以下人群保护效力93.9%，而70岁以上人群下降至66.9%。
可以看到，在最关键的高龄群体，LZ901的保护效力，与Shingrix拉开了十分显著的差距。
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打不过的佐剂
这种差距，在分子设计阶段就埋下伏笔。
Shingrix是重组蛋白疫苗，由gE糖蛋白抗原与AS01B佐剂系统两部分构成。
gE是水痘‑带状疱疹病毒表面丰度最高的糖蛋白，在带状疱疹发作时，会高表达于皮损与神经节，能够同时诱导体液免疫与细胞免疫应答。而佐剂，是重组蛋白疫苗的关键配角，它决定免疫系统被激活的方式、应答强度，以及在免疫衰老的老年人群中，应答能否维持住水平。老年人本身存在免疫衰退，对佐剂带来的免疫放大效应依赖性更强。
GSK为Shingrix专门开发了AS01B专利佐剂，由MPL（单磷酰脂A）、脂质体、皂苷QS‑21共同组成。MPL负责放大体液与细胞免疫；脂质体作为载体完成抗原包封递送；QS‑21则刺激1型辅助T细胞与细胞毒性T淋巴细胞，进一步拉高免疫应答。抗原叠加专属佐剂，最终形成1+1＞2的协同效果。
反观LZ901，它走了一条差异化路线：抗原端采用gE‑Fc融合的四聚体创新结构，但佐剂选用传统铝佐剂。
疫苗的抗原应答可以分为Th1和Th2两种，Th1型应答主要导致细胞介导的免疫反应，Th2型应答是能够诱导中和抗体反应的体液免疫。传统的铝佐剂只能诱导Th2型应答。LZ901则希望依靠Fc融合四聚体的抗原设计，弥补佐剂的短板，实现更强的抗原呈递。
在早期小样本头对头免疫原性研究中，LZ901的确交出过不错的细胞免疫数据。但免疫标志物层面的优势，并没有在大样本三期临床试验中转化为高龄人群的实际保护效力。
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国产替代还需努力
LZ901不是唯一受佐剂制约的国产疫苗。目前国内在研的重组带状疱疹疫苗，大多采用铝佐剂或常规复合佐剂路线。
原因不难理解，佐剂的作用机制非常复杂。
一直以来，佐剂研究被称作是疫苗行业的“dirty little secrets”，这主要是因为人们对佐剂的作用机制了解较少。
截至目前，很多佐剂的作用机制，研究人员尚未研究清楚。例如QS-21和免疫刺激复合物的机理始终是一知半解。
这也导致，之前佐剂的开发只能遵循“经验科学”，俗称“三分实力，七分运气”。直到近年来，现代免疫学的发展，尤其是对固有免疫知识的积累，才在一定程度上加速了疫苗佐剂的开发。
换句话说，GSK的护城河不是先发优势，不是品牌效应，而是一项被验证了十余年的佐剂技术。这道坎，不是一个三期临床成功就能跨过去的，它需要的是底层技术平台的突破。
在底层突破发生之前，国产带状疱疹疫苗的现实定位可能不是"替代Shingrix"，而是"填补Shingrix覆不到的价格带和人群"。
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