浙江
鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella Typhimurium, STm）感染宿主后会在肠道诱发强烈的炎症反应，炎症过程本身被视为机体抵御病原体入侵的重要屏障。2026年8月9日，南开大学杨斌/蒋玲艳团队在《PNAS》上发表题为《Host inflammation-derived citrate enhances Salmonella Typhimurium pathogenesis by fueling growth and activating virulence》的研究论文，该工作揭示了STm如何将宿主炎症反应中积累的柠檬酸分子同时用作营养底物和信号分子，进而增强自身的致病能力。
研究团队构建了小鼠结肠炎模型并发现，STm感染引起的肠道炎症会显著增加肠腔内的柠檬酸浓度，炎症缺陷型STm菌株则无法引起柠檬酸水平的上升。他们通过外源补充柠檬酸或使用DSS诱导非感染性结肠炎两种方式证实，肠道炎症是柠檬酸积累的必要前提条件。在炎症环境中，柠檬酸通过STm体内的CitS转运蛋白进入细菌胞内，经由柠檬酸裂解酶CitDEF和草酰乙酸脱羧酶OadGAB催化完成厌氧发酵过程，为细菌提供额外的能量来源。竞争感染实验显示，缺失citS、citDEF或oadGAB基因的突变株在炎症小鼠的肠道内表现出显著的定植缺陷，竞争指数较野生型菌株大幅下降，而这种缺陷在无炎症的小鼠模型中完全消失。研究团队将这一差异归因于炎症环境中柠檬酸底物的可利用性变化，并且他们发现在长达15天的持续感染过程中，野生型菌株始终保持着对突变株的竞争优势。
除了作为营养物质外，研究团队还发现柠檬酸本身是一种激活STm毒力的信号分子。他们在体外细胞感染实验中发现，向培养基中添加2 mM柠檬酸能够显著增强野生型STm对HeLa上皮细胞的入侵能力，却不影响细菌在巨噬细胞内的复制过程。进一步的基因表达分析表明，柠檬酸处理可特异性上调STm致病岛1（SPI-1）中多个关键基因的转录水平，包括调控基因hilA、invF以及结构基因invH、prgK、spaO和效应蛋白基因sipB。这些基因编码的T3SS分泌系统是STm入侵肠上皮细胞所必需的核心毒力装置，并且SPI-1缺失突变株ΔinvA在柠檬酸存在时完全不表现出入侵能力的增强。研究团队通过构建柠檬酸感应系统CitAB的缺失突变株发现，ΔcitA和ΔcitB菌株的SPI-1基因表达水平和细胞入侵能力均显著低于野生型，外源补充柠檬酸也无法恢复这两种突变株的表型缺陷，这证明CitAB双组分系统是连接柠檬酸信号与SPI-1毒力激活之间不可或缺的分子开关。
在分子机制层面，研究团队通过电泳迁移率变动分析和染色质免疫共沉淀实验证实，磷酸化激活后的CitB转录调控蛋白能够直接结合到hilD基因的启动子区域。hilD编码的HilD蛋白是SPI-1调控级联反应中最上游的全局性调控因子，它通过激活hilA以及hilC和rtsA形成正反馈调控环，最终启动SPI-1全部基因的表达。DNase I足迹实验精确定位了CitB在hilD启动子上的结合基序序列，将该基序删除或突变后CitB的结合能力和下游SPI-1基因的激活效应完全丧失。研究团队还通过构建CitB磷酸化位点D56A的点突变株证明，天冬氨酸残基56的磷酸化修饰是CitB发挥调控功能的前提条件。在动物实验中，ΔcitA和ΔcitB突变株在炎症小鼠肠道内的定植能力和竞争适应性均严重受损，这种缺陷可通过回补野生型citA或citB基因得到完全恢复。鉴于CitAB系统和柠檬酸代谢酶在多种人类致病性沙门氏菌血清型中具有超过95%的氨基酸序列一致性，研究团队提出靶向柠檬酸感应和利用通路可能成为广谱抗沙门氏菌感染药物研发的新方向。
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