缓解期RA直接停TNFi，复发风险飙升近5倍！STARA研究警示

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本文解读停药风险、不同TNFi差异及复发预测因素。

随着类风湿关节炎达标治疗理念普及，大量经传统改善病情抗风湿药联合肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）治疗的患者可实现长达半年以上的持续低疾病活动或临床缓解，但临床始终存在TNFi长期维持还是直接停药的两难问题：长期用药存在经济、安全顾虑，贸然停药又极易诱发病情复发，且既往相关研究多为开放标签、仅纳入单一种类TNFi，缺少严谨的双盲安慰剂对照证据，也未明确不同TNFi、不同患者特征下停药的预后差异，为缓解期类风湿关节炎患者TNFi个体化减停方案提供了高质量循证依据。

一、临床痛点：达标后TNFi到底要不要长期维持？

随着达标治疗普及，大量RA患者经csDMARD联合TNFi治疗后，实现DAS28-CRP＜2.6持续≥6个月的低疾病活动/临床缓解。

临床长期存在两难抉择：

• 长期维持TNFi：存在药物经济负担、潜在感染、免疫原性风险；

• 直接停用TNFi：担心复发、关节骨质进展、功能不可逆损伤。

既往研究多为开放标签、单药TNFi、样本量有限，缺乏高质量双盲安慰剂对照证据，STARA随机双盲安慰剂对照试验填补该空白，为个体化减停策略提供一级循证依据。

二、试验核心设计

1.入组人群

纳入美国12家中心102例符合方案RA患者（PP集：安慰剂组69例=停药组，活性TNFi组33例=持续维持组，2:1随机）

基线标准：DAS28-CRP＜2.6持续≥6个月，联用稳定剂量csDMARD；使用阿达木单抗/rhTNFR:Fc/英夫利昔单抗；

人群特征：以中年女性为主，80% RF阳性、94% ACPA阳性，75%存在骨侵蚀，多为长病程 RA（平均病程13年），77%患者超声多普勒无滑膜炎症，属于临床公认适合尝试减停的稳定缓解人群。

2.分组与盲法

停药组：更换匹配安慰剂注射/输注，完全停用TNFi；

维持组：继续原剂量活性 TNFi；

患者、研究者、影像判读全程设盲，随访48周；

3.主要/次要终点

主要终点：复发（DAS28-CRP≥2.6 或临床需升级治疗）；

次要终点：疾病 flare（DAS28-CRP 较基线升高≥1.2）、SDAI缓解丢失、48周关节影像学 Sharp 评分进展、停药复发预测标志物、不同TNFi亚组疗效差异。

4.试验提前终止

中期分析证实停药非劣效性不成立，数据安全监查委员会（DSMB）提前叫停试验，核心复发风险差异已具备统计学显著性。

图1：试验CONSORT流程图

三、核心结果：停药复发风险飙升4.88 倍，不同TNFi预后差异巨大

▌（一）整体复发、flare数据（PP集）

1.复发率

• 安慰剂（停药）组：59.4%；活性维持组：18.1%；

• HR=4.88（95% CI 2.05–11.61，P＜0.0001）：停药患者复发风险是持续用药近5倍。

2.疾病复发（显著炎症反弹）

停药组43.5%，维持组15.1%，HR=4.36。

3.SDAI深度缓解丢失

• 停药组72.9%，维持组40.7%，HR=2.64；

• 绝大多数复发集中在停药后前6个月，前3个月为复发高峰。

图2：复发/flare/SDAI丢失生存曲线

▌（二）不同TNFi停药成功率显著分层

随访48周成功维持缓解、无需重启TNFi比例：

• 阿达木单抗（单抗类TNFi）：55%；

• rhTNFR:Fc（融合蛋白类TNFi）：仅26%；

• 英夫利昔单抗样本量少，趋势同阿达木单抗；

• 维持治疗亚组同样验证差异：

• 持续阿达木/英夫利昔单抗患者无1例复发；

• 持续rhTNFR:Fc组仍有35%出现复发。

机制解读：单克隆TNFi（阿达木、英夫利昔）可结合跨膜TNF，额外调控免疫细胞功能，免疫抑制更持久；rhTNFR:Fc仅结合可溶性TNF，停药后炎症反弹更快、更重。

图3：分药物复发生存曲线

▌（三）影像学、安全性结果

1.骨质损伤

48周配对X线显示两组Sharp总分进展均极轻微；持续TNFi组关节间隙狭窄轻微进展略高于停药组，但仅1例出现≥5分最小临床重要进展，短期48周直接停药未显著加速骨侵蚀；长期关节结构预后仍需延长随访验证。

2.不良事件

停药组AE发生率51%，维持组39%；严重不良事件两组无差异（11% vs 12%），无盲法提前破盲案例，安全性无显著劣势。

▌（四）停药后复发预测标志物

单/多因素回归证实3项强复发高危因素，临床拟停药前必须评估：

• 当前吸烟：HR=6.07，本研究5例吸烟者停药后100%复发；

• RF血清阳性：HR=4.05，血清阴性患者停药稳定性显著更高；

• 原用药为rhTNFR:Fc：停药复发风险是阿达木单抗3倍，复发风险4倍；

• 次要高危提示：RA病程≥7年、基线DAS28-CRP偏高、超声灰度滑膜评分升高；

• 有利预测因素：RF血清转阴、无吸烟史、长期阿达木单抗维持、高剂量csDMARD联合。

四、复发后挽救治疗：重启TNFi仍可快速重获缓解

停药后复发患者重启TNFi疗效稳定：

• 停药组41例复发者，中位复发DAS28-CRP 3.75，56%在90天内恢复 DAS28-CRP＜2.6；

• 维持组6例复发，重启后全部180天内重新达标；

提示：即使停药复发，恢复原TNFi方案仍有效，但反复炎症波动会增加关节损伤、患者躯体不适与经济成本。

五、临床实操解读

1.不推荐常规直接停用TNFi的人群

• RF/ACPA双阳性、存在骨侵蚀、长病程RA；

• 正在吸烟、既往多次复发；

• 长期rhTNFR:Fc维持缓解；

• 仅低剂量csDMARD联合TNFi控制病情；

• 此类人群直接停药近60%会短期复发，优先选择拉长给药间隔、阶梯减量，而非一次性完全停药。

2.谨慎评估后可尝试停药的优选人群

• 阿达木/英夫利昔单抗维持、RF转阴、无吸烟史；

• 深度SDAI长期缓解、超声多普勒无滑膜炎；

• 高剂量甲氨蝶呤/三联csDMARD稳定联合；

• 该人群约半数可实现48周无复发停药。

3.减停操作提醒

• 不建议本研究方案（直接替换安慰剂骤停）作为常规临床策略；

• 规范流程：持续缓解≥12个月→先延长给药间隔3–6个月观察→再尝试停药；

• 停药后前6个月缩短随访周期（每8–12周复查DAS28、CRP、关节超声），出现亚临床滑膜炎及时重启治疗；

• rhTNFR:Fc使用者尽量避免直接停药，优先长期低频率维持。

六、核心结论

对于csDMARD联合TNFi、持续低疾病活动/缓解的RA患者，直接停用 TNFi会使疾病复发风险升高近5倍；药物种类、吸烟、RF状态是停药成功与否的核心分层指标，阿达木单抗停药预后显著优于rhTNFR:Fc；仅少数低危患者可谨慎尝试停药，多数存在不良预后因素者推荐长期维持或阶梯减量，避免一次性骤停。

参考文献：

[1]Ward MM, et al. Discontinuation versus continuation of maintenance treatment with tumor necrosis factor inhibitors… Semin Arthritis Rheum, 2025, 75:152831

[2]Fraenkel L, Bathon JM, England BR, et al. 2021 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 2021;73: 1108–23.

[3]Fraenkel L, Bathon JM, England BR, et al. 2021 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 2021;73: 1108–23.

本文来源：中华风湿

责任编辑：蔡璇

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