重磅综述！华中科技大学同济医学院附属同济医院曹灿晖/魏军成团队系统阐述癌症耐药机制，提出精准打击策略

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近日，华中科技大学同济医学院附属同济医院曹灿晖/魏军成团队在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一篇题为“Cancer drug response and resistance: molecular mechanisms and combating strategies”的重磅综述文章：系统梳理了22种癌症类型的耐药机制，并提出了一系列创新性的应对策略，为精准肿瘤学的未来发展提供了战略性框架。

跨治疗方式的耐药机制概述与分类

耐药性：癌症治疗的终极挑战

癌症耐药中的分子机制与应对策略：药物转运、代谢与信号通路

尽管化疗、靶向治疗和免疫治疗取得了显著进展，但治疗耐药性仍然是制约患者长期生存的核心临床难题。据统计，相当比例的患者要么存在原发性耐药（肿瘤从一开始就对治疗无反应），要么在治疗过程中出现获得性耐药（初始有效后逐渐失效）。

文章指出，耐药并非单一或静态的现象，而是涉及肿瘤内在因素和外在因素的复杂多层次过程。从细胞层面看，肿瘤细胞可以重新布线生存信号通路、上调药物外排转运体、经历上皮间质转化（EMT），甚至进入休眠状态；从微环境层面看，免疫细胞、基质成分和细胞外基质共同塑造了一个保护肿瘤细胞的生态位。

四大治疗模式的耐药全景

癌症耐药中的分子机制与应对策略：细胞可塑性与肿瘤微环境

• 化疗耐药：多药耐药机制主导

化疗耐药的核心机制之一是多药耐药，即肿瘤细胞对结构和作用机制各异的药物产生交叉耐药。这主要通过下调溶质载体转运体减少药物摄取，或上调ATP结合盒转运体增强药物外排来实现。此外，增强的DNA修复能力、程序性细胞死亡的失调以及癌干细胞特性的维持，共同构成了化疗耐药的坚固防线。

• 免疫治疗耐药：抗原呈递障碍是关键

免疫检查点阻断疗法虽然革命性地改变了癌症治疗格局，但原发性和获得性耐药仍是重大挑战。肿瘤细胞可通过丢失β2-微球蛋白破坏MHC I类复合物的组装，从而逃避CD8+ T细胞的识别。此外，干扰素γ信号通路的缺陷、替代性抑制性受体的上调以及T细胞耗竭，都构成了免疫治疗耐药的深层机制。

• 靶向治疗耐药：突变与通路重编程并存

在靶向治疗领域，耐药机制呈现出高度多样性。以非小细胞肺癌为例，第一代和第二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗后常出现T790M突变，而第三代抑制剂则面临C797S突变的挑战。基因扩增、旁路通路激活、表型可塑性都是靶向治疗耐药的重要驱动力。

• 内分泌治疗耐药：受体突变与信号串扰

在激素受体阳性乳腺癌中，雌激素受体α编码基因ESR1的配体结合域突变是导致内分泌治疗耐药的主要原因。在前列腺癌中，雄激素受体的点突变、基因扩增以及剪接变体的产生，使肿瘤能够绕过雄激素剥夺疗法的抑制作用。

机制解析：跨癌种的共性特征

癌症耐药中的分子机制与应对策略

尽管不同癌症类型和治疗模式的耐药机制各异，但综述揭示了几个共性的主题：

• 克隆进化：在治疗压力下，预先存在的或新获得的遗传和表观遗传改变赋予特定亚克隆生存优势，这些亚克隆在治疗过程中扩增并主导耐药表型。

• 信号通路冗余：致癌信号本身具有可塑性，一条通路的阻断往往触发反馈性再激活或通过替代途径实现旁路逃逸。这种适应性创造了可被利用的“合成脆弱性”。

• 免疫逃逸：无论治疗类型如何，免疫逃逸都是一个普遍障碍。耐药肿瘤常常下调抗原呈递机制、上调抑制性配体，并招募免疫抑制细胞。

应对策略：从被动应对到主动出击

当前与新兴的治疗耐药克服策略

文章提出了多项创新性的耐药应对策略：

• 合理药物组合：针对通路冗余性设计的联合治疗方案正在临床试验中展现潜力。

• 新型药物设计：包括蛋白降解靶向嵌合体、别构药物和多靶点化合物。

• 微生物组调控：粪菌移植在克服PD-1/PD-L1耐药方面展现出约30-60%的客观缓解率提升。

• 自适应与间歇治疗：根据生物标志物动态调整治疗强度，延缓耐药出现。

• 纳米技术与智能递送：多功能纳米载体可实现时空可控的药物释放，绕过外排泵机制，增强肿瘤渗透。

前沿工具：解码耐药的新利器

用于剖析耐药的新兴工具与临床转化

文章特别强调了正在革新耐药研究的几项关键技术：

• 单细胞多组学：能够在单个细胞水平上剖析基因组、转录组、表观组和蛋白质组，揭示肿瘤异质性和耐药克隆的动态演化。

• 空间组学：通过整合分子数据与组织架构中的空间定位，揭示耐药癌细胞与其周围微环境的复杂互作。

• 类器官与患者来源模型：保留原始肿瘤的遗传和组织学异质性，为耐药机制研究和个体化治疗筛选提供了更生理相关的实验平台。

• 人工智能驱动预测：机器学习算法可从基因组、转录组、蛋白质组和影像数据中识别与耐药表型相关的模式，实现患者分层和治疗方案优化。

未来展望：从反应性管理到前瞻性预防

文章最后指出，未来的癌症治疗将经历范式转变——从对已建立耐药的反应性管理，转向对耐药发展的前瞻性预测、监测和预防。数字孪生框架、纵向液体活检监测、创新临床试验设计（如篮子试验、伞式试验和适应性平台试验）的广泛应用，将推动真正个体化和适应性的治疗范式成为现实。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02924-w

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