浙江
慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是异基因造血干细胞移植后影响患者长期生存的主要并发症，30%至70%的移植受者会遭受该病困扰，其中约半数患者对一线糖皮质激素治疗不敏感或依赖，并且现有免疫抑制方案对纤维化进程的控制并不理想。2026年8月6日，北京大学人民医院黄晓军院士团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊上发表了题为“Novel highly selective ROCK2 inhibitor (TDI01) for the treatment of chronic graft-versus-host disease: a multicenter, open-label phase Ib/II study”的研究论文。该研究在国内23家中心开展了一项开放标签、多中心的Ib/II期临床试验，系统评估了新型高选择性ROCK2抑制剂TDI01用于中重度cGVHD患者的安全性和初步疗效，并且确定了后续验证性研究的推荐给药剂量。
研究团队共纳入了60例既往接受过1至5线系统治疗的中重度cGVHD患者，这些患者被等比例分入每日一次口服200 mg或400 mg TDI01的两个队列。截至2025年1月17日的数据截止日期，57例患者纳入了疗效分析，中位随访时间为6.4个月。结果显示，200 mg队列的24周最佳总体缓解率（BORR）为67.9%，400 mg队列的BORR为86.2%，总人群的BORR达到77.2%。中位起效时间方面，200 mg队列为44.5天，而400 mg队列缩短至30.0天，TDI01在两个剂量水平上都显示出了较快的应答速度。研究同时观察到，缓解一旦获得，其持续时间比较持久，两个队列的中位缓解持续时间均未达到，整体人群的24周无失败生存率达到83.9%。
在不同器官受累亚组的分析中，TDI01表现出了比较广泛的抗纤维化和抗炎活性。肝脏、食管和上消化道的24周BORR均达到了50%以上，其中肝脏的缓解率为52.6%。对于临床上处理较为棘手的肺部cGVHD，基于2014年美国国立卫生研究院肺症状评分的BORR为23.7%，而基于肺功能改善标准（第1秒用力呼气容积较基线绝对提升≥10%）的BORR也达到了18.4%。在既往治疗情况较为复杂的患者群体中，TDI01同样维持了良好的应答水平。具体来看，既往接受过4线及以上系统治疗的患者，其24周BORR达到83.3%，而曾经暴露于芦可替尼的患者群体也获得了75.6%的BORR，研究团队认为这反映出该药物在难治性cGVHD中的治疗潜力。此外，29.8%的患者报告了改良Lee症状量表评分较基线降低≥7分，实现了有临床意义的症状改善。
在安全性评价中，全部60例患者均经历了至少一次治疗中出现的不良事件，但大多数事件的严重程度为1级或2级。最常见的不良事件为胆红素水平升高，其中总胆红素升高发生率为81.7%，非结合胆红素升高为56.7%，结合胆红素升高为45.0%，但这些胆红素升高多为暂时性的，并且不伴随肝酶（如丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶）的同步显著升高，研究团队认为这提示该药物并未造成明确的肝细胞损伤。任何级别的治疗相关不良事件发生率为96.7%，其中3级及以上的治疗相关不良事件发生率为36.7%。药物相关的严重不良事件在5例患者中报告，占比8.3%。TDI01在造血系统方面的毒性较低，白细胞减少症、中性粒细胞减少症和血小板减少症的发生率均在12%以下，且绝大多数为轻度。整个研究过程中仅报告了1例因新冠病毒感染导致的死亡，经研究者判定与试验药物无关。
药代动力学分析表明，TDI01在200 mg和400 mg剂量下均可被快速吸收，血浆峰浓度和药时曲线下面积随着给药剂量的增加而呈现剂量依赖性升高的趋势。多次给药后，药物通常在15天左右达到稳态血药浓度，并且药物在体内有一定程度的蓄积。暴露-效应关系分析显示，400 mg剂量组的药物暴露水平与24周BORR之间存在显著的正相关，并且该剂量组的疗效有接近药效学平台期的趋势。与此同时，400 mg队列的安全性指标和不良事件谱与200 mg队列基本一致，未观察到暴露量升高导致严重不良反应风险增加的明确信号。基于以上疗效、安全性和药代动力学数据的综合评估，研究团队最终确定400 mg每日一次的给药方案作为未来临床研究中的推荐用药剂量。
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