北京
（来源：生物谷）
转自：生物谷
随着生育年龄的普遍推迟，高龄生育引发的生殖健康问题日益凸显。女性生育力呈现年龄相关性衰退，同时伴随不良妊娠结局风险的增加。高龄女性生育力低下常常归因于卵巢功能减退、卵母细胞老化、胚胎质量下降，却忽视了胚胎着床发育的关键微环境—子宫。在一个新生命最初扎根的地方，子宫蜕膜中的免疫细胞也在悄然随着年龄增加而发生改变。蜕膜免疫细胞是维护子宫微环境稳态的核心“守门人”，正常状态下有序参与胚胎着床、胎盘形成、胎儿发育和分娩调控全过程。但当年龄增加伴随的炎症与衰老相关信号持续累积，这套精密免疫调控体系可能会出现失衡。
近日，华中科技大学同济医学院生殖健康研究所廖爱华教授团队在Aging Cell在线发表研究论文：Age-Associated Senescence of Decidual Macrophages: A Key Mediator of Adverse Pregnancy Outcomes in Advanced Maternal Age。该研究将视角从对高龄的固有认知即卵巢衰老，聚焦到“子宫免疫衰老”，揭示高龄妊娠中蜕膜巨噬细胞衰老如何通过影响子宫微环境以及滋养层细胞功能和胎盘发育，介导妊娠丢失和胎盘发育异常等不良妊娠结局。
研究亮点：从临床样本到动物模型，锁定衰老蜕膜巨噬细胞
研究团队首先对早孕期人蜕膜样本进行分析。与20～29岁年轻组相比，35岁及以上高龄组蜕膜巨噬细胞中促炎M1型巨噬细胞比例增加，抑炎M2型巨噬细胞比例减少，M1/M2比值随年龄增加而增加。与此同时，高龄组蜕膜巨噬细胞表现出明显的衰老特征：P53和SA-β -Gal等衰老标志物表达增加，细胞活性氧增加，吞噬能力下降，并伴随SASP增加。更关键的是，这些改变并非仅停留在表型层面；研究团队还发现，衰老蜕膜巨噬细胞还削弱滋养层细胞生物学功能，局部免疫衰老影响到胎盘发育异常进而导致不良妊娠结局的发生。
在小鼠模型中，研究团队进一步区分了母体年龄和父体年龄因素的影响，并验证了临床样本的结果。更为有趣的是，小鼠胚胎移植实验给出了更直接的证据：将年轻母鼠的胚胎移植到高龄雌性受体小鼠后胚胎吸收率明显增加，而将高龄母鼠的胚胎移植到年轻雌性受体小鼠中胚胎吸收率并没明显增加。这一结果进一步说明了子宫微环境对高龄胚胎着床和成功妊娠的重要性。因此，子宫衰老也是高龄妊娠不良妊娠结局发生不可忽视的重要因素。
“内因”和“外因”共同驱动蜕膜巨噬细胞的衰老
为了进一步揭示驱动高龄妊娠蜕膜巨噬细胞衰老的因子，研究团队通过对年轻组和高龄组人早孕蜕膜巨噬细胞进行RNA-seq测序，发现FOXO3是调控巨噬细胞衰老的重要候选基因。除了细胞内FOXO3下降这一“内因”，高龄子宫微环境这一“外因”也在驱动蜕膜巨噬细胞衰老。论文显示，高龄早孕蜕膜组织中IL-6水平明显增加，其可通过激活STAT3信号促进巨噬细胞衰老。
干预启示：年轻巨噬细胞或可重塑高龄母胎界面
如果蜕膜巨噬细胞衰老是高龄妊娠不良结局的关键环节，那么逆转或缓解其衰老是否能够改善妊娠结局？研究团队通过年轻小鼠骨髓来源巨噬细胞（YBMDM）过继转输，以及阻断IL-6受体等策略进行验证。结果显示，转输YBMDM可明显降低高龄妊娠小鼠胚胎吸收率，改善胎盘发育，并在妊娠晚期观察到胎仔数增加。
该团队的研究给出了一个十分重要的方向：高龄妊娠并非只能被动接受“年龄风险”，母胎界面的免疫衰老可能是可干预的。围绕FOXO3-线粒体自噬、IL-6/STAT3炎症轴和巨噬细胞功能重塑，未来或可开发出更精准的高龄妊娠风险评估与干预策略。
这项研究将高龄妊娠不良结局的机制，从传统的“胚胎质量下降”拓展到“子宫免疫衰老”。研究通过临床样本、动物模型和体外实验系统证明：衰老的蜕膜巨噬细胞是高龄妊娠中连接炎症微环境、滋养层功能障碍和胎盘发育异常的重要媒介，并通过过继转输年轻小鼠BMDM 证明了改善妊娠结局的可能性。这一发现为靶向母胎界面免疫衰老提供了新的理论依据和潜在靶点。
华中科技大学同济医学院生殖健康研究所张育婧博士为论文第一作者，廖爱华教授为唯一通讯作者；华中科技大学同济医学院生殖健康研究所为第一作者和第一通讯作者单位。
论文链接：
https://doi.org/10.1111/acel.70614
http://www.tjmu.edu.cn/info/1119/11972.htm
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