今年国内首位 CNS 大满贯！北京大学雷晓光三个月集齐「三大顶刊」，半年连发 8 篇

近年来，随着研究的深入，科学家们越来越发现小分子在生命科学中发挥着至关重要的作用，并认为小分子是生物中心法则的另一个重要组成部分。作为国内化学与生命科学交叉领域的领军学者之一，北京大学雷晓光教授团队长期致力于发现和应用新颖的活性小分子和化学技术去系统深入地研究重要生命过程，并阐明与人类重大疾病密切相关的生物信号转导通路中新的分子作用机制，验证全新的药物靶点，从而帮助解决重大生物医学难题。

2026 年至今，雷晓光教授以通讯作者在 Cell、Science、Nature 等杂志发表高水平研究论文 8 篇（见参考文献），报道了团队在化学生物学与天然药物生物合成领域的系统性突破。本期精选部分的研究涵盖酶工程改造、植物天然产物生物合成解析、结构生物学、靶向药物发现与肿瘤免疫调控等方面。

第一篇

2026 年 6 月 17 日，雷晓光教授团队与武汉大学高磊团队合作，在 Science Advances 杂志发表题为 Characterization of the biosynthetic enzymes of the Morus alba benzofuran natural products 的研究论文，首次完整解析了桑树中代表性苯并呋喃化合物 moracin M 的生物合成通路，系统破解了植物来源苯并呋喃类天然药物生物合成难题。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aec4824

借助系统发育分析与转录组学分析，研究团队完成了从对香豆酰辅酶 A 到氧化白藜芦醇的合成通路解析。接下来，通过团队自主开发的无标记热蛋白质组学（TPP）策略（其基于酶与底物/产物结合后热稳定性变化的原理，无需对底物进行化学衍生化，适用于难以修饰的分子），并经活性引导的蛋白纯化富集后，从桑树裂解液中定量检测了 1061 种蛋白质，发现仅一种漆酶（MaLAC）在底物处理下呈现显著热位移，后续的抑制剂实验更是进一步证实 MaLAC 是体内外催化该环化反应的主要酶。

随后，团队在毕赤酵母中异源表达并获得了活性 MaLAC，还在本氏烟草中共表达 At4CL、MaC2′H1、MaORS1 和 MaLAC，以对香豆酸为底物成功合成了 moracin M，实现完整通路的异源重构。所以说，该研究不仅揭示了 moracin M 的生物合成途径，为苯并呋喃类天然产物的绿色生物制造奠定了基础，同时团队开发的无标记 TPP 策略，还为植物天然产物酶的发现提供了新工具。

第二篇

2026 年 6 月 11 日，雷晓光教授团队与中国农业科学院深圳农业基因组研究所闫建斌研究员团队合作，在 Cell 杂志发表重磅研究论文：Complete biosynthesis of the anticancer cephalotaxinone and homoerythratine，首次阐明了两类三尖杉抗癌生物碱的完整生物合成通路，并实现了异源重构，同时还填补了三尖杉生物碱合成领域长期存在的知识与技术空白。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.06.007

研究团队综合运用多组学分析、化学合成、酶学表征与计算生物学等策略，同时结合代谢组与转录组的加权共表达网络分析，并创新性地以通路两端已知酶为锚点，逐步锁定候选基因，最终鉴定到 13 个关键催化酶，并完整勾勒出从芳香氨基酸出发、经多步氧化还原与甲基化反应的完整代谢脉络。

更加核心的发现是一对序列相似度高达 91.6% 的同源 P450 酶 ——CfCYP2 与 CfCYP3，两者利用同一中间体，却通过差异化氧化分别导向三尖杉碱与高刺桐碱两条分支，构成通路的核心「分子开关」。明确全部催化元件后，研究团队分别组装了两套核心酶基因组合，并成功在本氏烟草中完成异源通路重构，产物与天然标准品高度吻合，成功实现了两类抗癌生物碱人工合成路线的完整复刻，是植物天然药物生物制造领域的里程碑研究。

第三篇

2026 年 5 月 8 日，清华大学刘玉乐、北京大学雷晓光和武汉大学高磊研究团队合作，在 Cell 杂志发表了题为 Genetic basis of phytoalexin-mediated chemical defense in plants 的研究论文，首次阐明了植物广谱杀菌性植保素 debneyol 的完整生物合成通路及其精密调控机制，揭示了 miR1919-MCD1 模块调控 debneyol 合成的分子机制等，为作物抗病育种及 debneyol 的合成生物学量产奠定了基础。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.04.021

这一研究通过病毒介导的 miRNA 沉默筛选，发现 miR1919 靶基因 MCD1 的过表达可以触发细胞死亡并伴随 debneyol 积累。具体来说，MCD1 可与 EAS 互作，依赖 EAS 活性改变 5-EA 下游代谢产物的分布，当农杆菌侵染时，MCD1 过表达使代谢流重定向至 debneyol 分支。此外，通过多组学与生化分析，团队还完整解析了 debneyol 的三步合成路径：FPP 经 EAS 环化生成 5-EA，再经 EAE 环氧化为 (R)-5-EA-11,12-epoxide，最后经 EH1 水解生成终产物 debneyol，并在酵母中成功重构该通路，解决了自 1979 年以来 debneyol 生物合成机制的长期未解问题。

在机制层面，他们发现 MCD1 不仅转录上调 EAS、EAE 等通路基因，还作为代谢组织者（metabolic organizer），通过组装 EAS-EAE-EH1 多酶复合体增强 EAE 催化效率并诱导底物通道效应，将代谢流精准重定向至 debneyol 分支，拓展了人们对代谢调控模式的认知，为广谱抗病作物育种和 debneyol 的批量生产提供了新策略。

第四篇

2026 年 4 月 9 日，雷晓光教授团队与中国科学技术大学曹灿团队合作，在 Nature Chemical Biology 杂志发表了题为 Development of a clinically viable MRGPRX4 inverse agonist for cholestatic itch treatment 的研究论文，报道了他们开发的首个靶向 MRGPRX4 的小分子反向激动剂 HEP-50768，为胆汁淤积瘙痒的精准治疗提供了全新方案。

https://doi.org/10.1038/s41589-026-02195-0

首先，研究团队针对 MRGPRX4 开展了大规模高通量筛选，从逾十万个小分子中获取先导化合物，并经系统构效关系优化，最终获得高效、高选择性的候选药物 ——HEP-50768，其可显著抑制胆汁酸诱导的受体激活，还可降低 MRGPRX4 的基础活性，呈现出典型的反向激动剂特征。

接下来的研究中，他们通过解析 HEP-50768 与 MRGPRX4 复合物的高分辨率冷冻电镜结构，并结合分子动力学模拟等策略，从结构水平阐明了受体被抑制的分子基础。在临床前评估中，他们观察到，HEP-50768 在人源化 MRGPRX4 大鼠模型中显著抑制胆汁酸诱导的搔抓行为，表现出强效的抗瘙痒活性。同时，该化合物在大鼠和恒河猴中展现出优良的药代动力学特征，并且脱靶风险低、整体耐受性良好，这也为其进入临床研究奠定了坚实基础。

据悉，HEP-50768 目前已成为全球范围内唯一一个针对该靶标进入 I 期人体临床试验阶段的候选药物，在未来，有望为广大慢性胆汁淤积瘙痒患者带来真正有效的治疗选择。

第五篇

2026 年 4 月 7 日，中科院物理所姜道华、北京大学雷晓光、华中科技大学龚健科共同通讯在 Cell Discovery 杂志发表文章：Structural basis of glucosinolate recognition and transport by plant GTR1，解析了植物 GTR1 在向外开放、向内开放及底物结合等多种功能状态下的高分辨率结构，并揭示了 GTR1 识别并转运硫代葡萄糖苷（GLS）的分子机制。

https://doi.org/10.1038/s41421-026-00884-7

研究人员首先解析了 GTR1 在向外开放、向内开放及底物结合四种状态下的高分辨率冷冻电镜结构，并从中捕捉转运循环的关键构象，随后通过突变体功能实验验证底物识别与质子偶联的关键残基：GTR1 的胞内结构域（ICD）通过锚定 TM7 维持转运活性，而正电空腔内的 K79 与 R196 分别识别 GLS 的硫酸根与葡萄糖基，M420 等疏水残基则能够与可变侧链形成范德华力，共同决定 GTR1 的广谱底物识别能力。此外，他们还通过分子动力学模拟揭示质子化诱导 E1X1X2E2K 基序解离及构象转换的动态过程。这一研究为理解 GTR1 如何转运 GLSs 提供了机制层面的见解，并有望在未来助力作物品质改良和抗虫能力的提升。

第六篇

2026 年 1 月 29 日，雷晓光教授团队在 Science 杂志发表了题为 Engineered aldehyde dehydrogenases for amide bond formation 的研究论文，他们通过对自然界中经典的醛脱氢酶（aldehyde dehydrogenase, ALDH）进行理性改造，成功将其转化为氧化型酰胺合成酶（oxidative amidase, OxiAm），OxiAm 能够通过氧化酰胺化直接偶联醛和胺来形成酰胺。

https://doi.org/10.1126/science.adw3365

酰胺键是药物分子中最普遍的结构单元之一。例如，在 2023 年零售额前 200 的小分子药物中，就有 117 种含有至少一个酰胺键。然而，其传统化学合成通常依赖过量偶联试剂活化羧酸，这一策略存在原子经济性差、废弃物多、底物兼容性受限等问题。

上述研究首先通过解析对羟基苯甲醛脱氢酶（PHBDD）及其突变体的高分辨率晶体结构，发现了「水解通道」与「胺解通道」的底物分流机制，并对结合口袋中的几个保守氨基酸残基进行替换，以创造更疏水、更宽敞的环境，从而增强胺的结合和反应活性。随后，经过多轮定向进化，最终获得的工程化 OxiAm 展现出广泛的底物范围和高度选择性，并以酰胺为主要产物。接下来，该团队将 OxiAm 与醇脱氢酶偶联，开发出从醇直接合成酰胺的一锅级联反应，并将其应用于 vadadustat、imatinib 等五种含酰胺药物的简化路线设计，展现出更优原子经济性和步骤经济性的替代合成路线。该策略为合成结构多样的酰胺提供了绿色、通用的平台，突显了酶工程通过生物催化合成推动制药制造发展的潜力。

第七篇

2026 年 1 月 28 日，中国科学院物理研究所姜道华、北京大学雷晓光教授、范俊萍副研究员和东北农业大学姜巨全教授共同通讯，在 Nature 杂志发表文章：Structure and mechanism of the human bile acid transporter OSTα-OSTβ，该研究解析了人胆汁酸转运蛋白 OSTα-OSTβ 的冷冻电镜高分辨率结构，为胆汁淤积等胆汁酸稳态失衡相关代谢性疾病的药物开发提供了理论基础。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09934-8

胆汁酸是胆固醇代谢中的关键产物之一，其在脂质吸收、能量代谢和炎症调控等生物学过程中均发挥着重要作用，其在体内的稳态则由多种转运蛋白协同维持。其中，OSTα-OSTβ 作为介导胆汁酸双向跨膜转运的核心外排蛋白，其组装方式、底物结合位点及转运机制尚不清楚。

为了解决上述难题，该研究通过冷冻电镜技术，成功捕捉到 OSTα/β 与内源性底物脱氢表雄酮硫酸盐（DHEAS）及胆固醇类似物的结合状态，阐明了 OSTα/β 发挥功能的结构基础，具体来说，OSTα 的 TM5-TM6 与棕榈酰链共同构成一个侧向开放的「蛋白脂质型」底物口袋，并且位于正电性空腔中央的 K191 残基对底物跨膜翻转至关重要。此外，结合分子动力学模拟，他们还提出了一种有别于传统「交替访问」模式的「脂质翻板式」转运模型，即底物在电化学梯度驱动下沿膜内半通道完成头尾翻转，实现双向运输。这些发现深化了对胆汁酸生理调控网络的理解，更为靶向 OSTα/β 的创新药物设计奠定了坚实的结构生物学基础。

第八篇

2026 年 1 月 8 日，武汉大学张金方团队与北京大学雷晓光团队合作在 Nature Cancer 杂志发表了题为 CDK10 suppresses nucleic acid sensors-mediated antitumor immunity 的研究论文。

https://doi.org/10.1038/s43018-025-01100-3

研究人员通过体内激酶组 CRISPR 筛选策略，系统鉴定出 CDK10 是肿瘤免疫逃逸的关键激酶，具体来说，CDK10 通过磷酸化 DNMT1 和 RAP80，分别抑制 dsRNA 和 R-loop 积累，从而沉默 MDA5 与 cGAS-STING 介导的先天免疫通路，而 CDK10 的敲除则可重塑肿瘤微环境，并显著增强 CD8⁺ T 细胞浸润及抗肿瘤免疫。

在转化研究方面，他们高通量筛选并鉴定到 ponatinib 与 NVP-AST487 为选择性 CDK10 抑制剂，两者单用或联合抗 PD-1 在多种小鼠模型中均有效抑制肿瘤生长，且安全性良好。临床数据也显示，CDK10 低表达与患者免疫治疗更好响应及更长生存显著相关。

整体来看，这 8 篇论文并不是零散的单点突破，而是共同勾勒出雷晓光团队清晰而稳定的研究主线：一方面围绕天然产物和关键小分子，持续推进生物合成通路解析、关键酶发现与改造以及复杂体系的异源重构；另一方面又不断将这些基础发现延伸至结构机制阐明、靶点验证与候选药物开发，形成了从「机制解析」到「转化启发」的完整链条。

参考文献

1. Yu, X., Guo, N., Long, T., Zhu, Y., Ke, H., Ding, Q., Gao, L., & Lei, X. (2026). Characterization of the biosynthetic enzymes of the Morus alba benzofuran natural products. Science Advances, https://doi.org/10.1126/sciadv.aec4824.

2. Tian, R., Lin, F., Guo, N., Liu, C., Chen, K., Han, Y., Lan, R., Li, Q., Yan, J., & Lei, X. (2026). Complete biosynthesis of the anticancer cephalotaxinone and homoerythratine. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.06.007.

3. Wang, Z., Han, L., Gao, L., ..., Hong, Y., Lei, X., & Liu, Y. (2026). Genetic basis of phytoalexin-mediated chemical defense in plants. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.04.021.

4. Yang, J., Shen, R., Wang, C., ..., Cao, C., & Lei, X. (2026). Development of a clinically viable MRGPRX4 inverse agonist for cholestatic itch treatment. Nature Chemical Biology. https://doi.org/10.1038/s41589-026-02195-0.

5. Yan, R., Fan, J., Chi, C., Zhang, B., Wu, D., Chen, H., Gong, J., Lei, X., & Jiang, D. (2026). Structural basis of glucosinolate recognition and transport by plant GTR1. Cell Discovery, https://doi.org/10.1038/s41421-026-00884-7.

6. Gao, L., Qiu, X., Yang, J., Hu, K., Li, P., Li, W., Gao, F., Gallou, F., Kleinbeck, F., & Lei, X. (2026). Engineered aldehyde dehydrogenases for amide bond formation. Science, https://doi.org/10.1126/science.adw3365.

7. Wang, K., Fan, J., Chen, H., Huang, B., Chi, C., Yan, R., Wu, D., Zhou, F., Zhang, W., Jiang, J., Lei, X., & Jiang, D. (2026). Structure and mechanism of the human bile acid transporter OSTα-OSTβ. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-025-09934-8.

8. Xu, G., Gu, F., He, C., Wang, X., Xiang, B., Fan, L., Chen, B., Peng, J., Sun, Y., Shi, J., Xing, X., Yao, Y., Dai, P., Li, H., Xiong, W., Liu, H., Xiao, R., Qing, G., Jiang, C., Jiang, B., Lei, X., & Zhang, J. (2026). CDK10 suppresses nucleic acid sensors-mediated antitumor immunity. Nature Cancer, https://doi.org/10.1038/s43018-025-01100-3.