中国科学家巧破肿瘤防线：膜裂解肽“时差式”破膜，点燃免疫风暴

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免疫检查点抑制剂能否充分发挥作用，很大程度上取决于肿瘤能否释放足够的抗原和炎症信号。焦亡、坏死性凋亡等膜裂解性细胞死亡虽可增强免疫原性，但依赖Gasdermin、MLKL等内源性成孔蛋白及复杂信号网络，在不同肿瘤中难以稳定执行。

今日，华南理工大学熊梦华、中山大学孙逸仙纪念医院鲍燕、西湖大学程建军、中国科学技术大学肖石燕等人合作在《自然》杂志发表最新研究，为此提供了一种人工编程细胞死亡的新思路。

研究团队设计了一种具有pH分级响应能力的膜裂解肽aMPC₁₆-CA₅₀，能够绕开内源性成孔蛋白，并按照溶酶体膜先破裂、细胞膜延迟破裂的顺序诱导肿瘤细胞死亡。这一时间差，使得肿瘤细胞在彻底裂解前充分启动炎症和应激程序，进而增强树突状细胞的抗原呈递及T细胞应答，并显著提高PD-L1抑制剂疗效。

膜裂解材料能够绕开细胞内信号通路，通过静电和疏水相互作用直接破坏膜结构；经过响应性设计后，其活性还可被限制在特定微环境中。基于这一特点，研究者以具有较强膜裂解能力的α螺旋肽MPC₁₆为基础，用柠康酸酐修饰其一半侧链氨基，构建出酸响应膜裂解肽aMPC₁₆-CA₅₀，希望通过调节其激活位置和速度，人为编排肿瘤细胞的膜破裂过程。

这种人工肽会随环境酸度下降逐级“变身”。在正常生理环境中，它呈无序构象并带负电，膜裂解活性较低；进入pH约6.8的弱酸性肿瘤微环境后，表面电荷趋于中性，更容易被肿瘤细胞摄取；到达pH不高于5.5的溶酶体后，酸敏感键断裂，分子重新形成带正电的α螺旋结构，恢复膜破坏能力。

因此，它并非在肿瘤外部立即撕裂细胞膜，而是经内吞进入细胞，在溶酶体内被进一步激活。

活细胞成像捕捉到了这一过程。在MC38细胞中，aMPC₁₆-CA₅₀首先造成溶酶体膜破裂，随后才引发细胞膜破裂。两者平均分别发生于处理后约15.4小时和24.9小时，中间相隔约9.5小时。在这段窗口期内，溶酶体酶等内容物不断进入胞质，引发细胞应激；随后细胞膜破裂，LDH、HMGB1及肿瘤抗原等大量释放。抑制溶酶体酸化或溶酶体酶活性，都会削弱其杀伤和免疫激活作用，说明溶酶体膜破裂是整个程序的关键起点。

通路抑制和基因敲除实验表明，虽然 aMPC₁₆-CA₅₀ 可激活坏死性凋亡、焦亡和铁死亡相关信号，但抑制这些通路或敲除相应执行蛋白，并不能阻止其杀伤肿瘤细胞。说明这种膜裂解性死亡主要源于人工肽对膜结构的直接破坏，而不依赖经典死亡程序。

这种直接膜破坏并非只有杀伤作用。处理后的肿瘤细胞还启动了炎症反应、干扰素应答、TNF–NF-κB和IL-6–JAK–STAT3等免疫相关程序。与快速裂解细胞的 MPC₁₆ 相比， aMPC₁₆-CA₅₀ 处理后的肿瘤细胞更能促进树突状细胞进行MHC-I抗原交叉呈递，并增强CD8⁺T细胞增殖及IFN-γ、颗粒酶B和穿孔素表达。将这些细胞作为肿瘤疫苗接种，还可使小鼠抵抗后续同种肿瘤挑战，进一步证实这种死亡具有较强免疫原性。

研究者还设计了多种酸响应速度不同的膜裂解肽。结果显示，响应过快的分子会直接破坏细胞膜，或者在溶酶体破裂后迅速导致细胞死亡，虽然杀伤力很强，却难以充分激活抗原呈递和T细胞；响应不足的分子则无法造成有效的溶酶体损伤。只有能够形成较充分溶酶体膜破裂，并将细胞膜破裂适当推迟的分子，才表现出较强免疫原性。

在MC38结肠腺癌双侧皮下移植瘤和EMT6三阴性乳腺癌双侧原位小鼠模型中，研究者仅向一侧肿瘤注射 aMPC₁₆-CA₅₀ ，同时静脉给予PD-L1抑制剂。结果显示，联合治疗不仅抑制了给药侧肿瘤，也显著控制了未直接注射人工肽的远端肿瘤，远端肿瘤完全消退率分别达到至少66%和100%。 安全性方面，由于其在血液循环中保持惰性，aMPC₁₆-CA₅₀的静脉给药最大耐受剂量超过20 mg/kg，远高于活性肽MPC₁₆（2.5 mg/kg），显示出良好的生物相容性。

总而言之，aMPC₁₆-CA₅₀绕开了内源性成孔蛋白及复杂死亡信号网络，通过控制溶酶体膜与细胞膜破裂的先后顺序，诱导出具有较强免疫原性的膜裂解性细胞死亡。这项研究提示，决定细胞死亡免疫原性的并非单纯的杀伤强度，更在于膜破裂发生的位置、顺序与速度。未来评价膜裂解材料时，也应将激活部位、响应动力学及免疫效应纳入考量。

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参考文献：

Yuan, Y., Liang, L., Li, J. et al. Membranolytic peptide programs immunogenic cell death for cancer therapy. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10899-5

本文作者丨张艾迪