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癌症发生与体细胞突变的累积密切相关，按照常理，寿命更长或体型更大的动物经历更多细胞分裂和致癌物暴露，其患癌风险理应更高，然而跨物种的比较研究并未发现癌症发生率与寿命或体型之间存在简单的正相关关系，这一矛盾被称作Peto悖论。2026年8月6日，《自然·通讯》发表了中国科学院动物研究所周旭明研究员团队完成的一项研究，他们整合了58种哺乳动物的基因组比对数据、癌症突变数据库和RNA修饰图谱，系统比较了癌症相关位点在长寿命与短寿命物种中的进化速率和表观修饰特征，尝试从分子层面解释长寿物种如何规避癌症风险。
研究团队从COSMIC数据库获取了超过314万个与人类癌症相关的基因组位置，并通过多物种比对将这些位点映射到其他哺乳动物的同源序列上，随后利用Rate4Site和RAxML等方法计算了每个位点的进化保守性得分。他们发现，无论采用绝对寿命阈值还是相对寿命商数来划分物种，癌症相关位点的整体进化速率在长寿命和短寿命类群之间并不存在统计学上的显著差异，在控制系统发育关系和样本量不平衡后这一结论依然成立。当进一步将癌症相关位点与同一基因内邻近的癌症无关位点进行比较时，长寿命物种中的癌症相关位点展示出明显更高的保守性，研究团队通过重复匹配抽样和置换检验都验证了这一趋势，短寿命物种中的癌症相关位点却没有表现出相对于无关位点的保守性优势。该团队还检查了不同组织来源的癌症位点，发现骨组织和软组织肿瘤相关位点主要来自年轻个体，但他们单独分析这些早发性肿瘤相关基因后，仍然观察到长寿命物种中更强的进化约束，说明这种保守性并非局限于特定年龄段或组织类型。
在基因功能分类层面，研究团队利用PAML软件的支点模型估算了选择压力在长寿命和短寿命分支上的差异，结果显示肿瘤抑制基因内部的癌症相关位点在长寿命物种中承受了更强烈的纯化选择，而原癌基因内部的同类位点则没有表现出类似的寿命相关选择差异。通过多基因通路富集分析，他们发现长寿命物种中高度保守的癌症相关基因显著富集在p53信号通路、自噬体组装和TOR信号通路中，这些通路与长期维持细胞稳态和基因组完整性有关，短寿命物种中高度保守的癌症相关基因则主要富集在RNA剪接和蛋白酶体介导的蛋白质降解等基础胞内加工通路中，两类物种在功能富集模式上的分化较为明显。为了排除某些极端长寿或大型物种对结果的驱动效应，研究团队逐一剔除了鲸类、蝙蝠、裸鼹鼠和非洲象等类群后重复了所有分析，主要的保守性差异模式仍然稳健，这表明观察到的规律具有较为普遍的进化生物学基础。
表观遗传修饰层面的分析展示出一个更为聚焦的画面。研究团队整合了DNA 5mC甲基化和RNA m⁶A修饰的数据，发现5mC在癌症相关位点的富集主要存在于短寿命物种中，长寿命物种中癌症位点与对照位点的5mC水平没有显著差别，但m⁶A修饰在长寿命和短寿命物种的癌症相关位点中都表现出稳定且大幅度的富集。在全局水平上，长寿命物种的m⁶A总体丰度反而低于短寿命物种，然而每个转录本上携带m⁶A修饰的癌症相关位点数目在长寿命物种中却更多，这种看似矛盾的模式提示长寿命物种可能将有限的m⁶A资源集中配置于关键位点。肿瘤抑制基因在长寿命物种中不仅拥有更多的m⁶A修饰转录本，其m⁶A密度也显著高于原癌基因，而短寿命物种中两类基因的m⁶A密度没有显著差异，同时携带m⁶A修饰的肿瘤抑制基因在长寿命物种中的转录表达水平更高，这与此前文献中m⁶A修饰能够增强mRNA稳定性和翻译效率的观察相一致。研究团队将序列层面的进化保守性和RNA表观修饰层面的定向富集联系起来，认为长寿哺乳动物在降低癌症易感性的过程中整合了多层分子策略，即在序列上对肿瘤抑制基因施加更强的纯化选择，同时在表观转录层面将m⁶A修饰优先分配于这些关键位点。该研究的所有数据和分析代码已在Zenodo等公共数据库开放获取，为后续跨物种比较癌症生物学和衰老研究提供了可重新分析的资源。
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