上海
疼痛是机体重要的保护机制，但慢性疼痛严重影响患者生活质量。阿片类药物虽具有良好的镇痛效果，却伴随着耐受、成瘾及呼吸抑制等风险，因此开发安全、高效的非阿片类镇痛药物已成为国际药物研发的重要方向。
近日，由奥地利维也纳医科大学（Medical University of Vienna）Harald Sitte教授团队联合中国科学院上海药物研究所徐华强研究员团队等国际科研团队合作在Nature Structural & Molecular Biology发表了文章Structural and functional basis of antinociceptive action of χ-conotoxin AoIA at the noradrenaline transporter。研究首次揭示了来源于芋螺（Conus araneosus）毒液的新型χ-conotoxin多肽AoIA高选择性抑制去甲肾上腺素转运体（NET）的分子机制，并证实其可通过皮下注射发挥显著镇痛作用，为新一代非阿片类镇痛药物研发提供了重要理论基础。
海洋芋螺毒液富含多种具有高度生物活性的多肽，是天然药物的重要来源。其中，来源于芋螺毒素的镇痛药物Ziconotide已用于临床治疗顽固性慢性疼痛，但由于必须通过鞘内注射给药，其临床应用受到限制。AoIA属于同一家族的新型天然多肽，与此前报道的同类分子相比，具有外周给药即可发挥镇痛作用的优势，展现出更好的临床转化潜力。
研究中，徐华强团队利用冷冻电镜技术首次解析了AoIA与人源NET复合物的高分辨率三维结构，阐明了AoIA结合并抑制NET的分子基础。结构分析进一步揭示了AoIA能够高度选择性识别NET，而几乎不作用于结构高度相似的血清素转运体（SERT）和多巴胺转运体（DAT），为理解神经递质转运体的底物识别和选择性调控机制提供了重要结构依据，也为后续基于结构的药物优化设计提供了关键模板。
进一步的药理学研究表明，AoIA不作用于阿片受体及其他已知疼痛相关靶点，而是通过抑制NET、增强机体内源性去甲肾上腺素介导的镇痛通路发挥作用。在炎症性疼痛小鼠模型中，AoIA经皮下注射后可显著缓解疼痛，而在急性疼痛模型中未表现出明显作用，同时未观察到镇静、运动协调障碍等副作用，显示出良好的安全性和靶点选择性。
该研究实现了从天然活性肽发现、冷冻电镜结构解析、作用机制阐释到动物药效验证的系统研究，揭示了AoIA选择性作用于NET的结构基础，为开发安全、便捷的新型非阿片类镇痛药物提供了新的研究思路，也进一步展示了结构生物学在天然产物药物发现和创新药研发中的重要价值。当然，在真正进入临床应用之前，还需要进一步开展系统的临床前及临床研究。
https://www.nature.com/articles/s41594-026-01838-z
制版人： 十一
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