二十年前无人问津的冷门医药赛道，被三代北大科学家焐热了

撰稿｜王路泰

二十年前，RNA干扰还只是海外实验室里的前沿概念，国内高校中能读懂它临床价值的人屈指可数。没有成熟的核酸化学课程，没有系统化的递送研究，更谈不上产学研贯通的学术生态。

如今，小核酸已是生物医药领域最炙手可热的方向之一。热潮背后，很少有人真正知晓：这条赛道最初的根基，是一代代学者在实验室里坐冷板凳换来的。

本文是《小核酸史话》系列上篇，以三代学者的学术人生为线索，复盘中国小核酸从零到一的知识传承与精神接力。他们的人生轨迹，完整镌刻下中国小核酸学术圈拓荒、扎根与突围的历程。

学院路38号，从北京地铁10号线西土城站B口出来，向北步行约1.3公里即可到达。

这里便是北大药学院，红砖玻璃楼静立在浓密的树荫里。

很少有人知晓，这栋设施现代化的新药学院主楼背后，藏着一段三代科研人彼此托举，硬生生闯出中国小核酸赛道的往事。

上世纪八十年代，张礼和院士在园区西门的四层测试楼里，搭起国内最早的核酸研究课题组。

三百余平米的实验室挤得满满当当，墙角堆着经年累月积存下来的废弃干燥器、磨口试剂瓶，各类核苷试剂的气息常年弥漫其间——那是八十年代国内实验室最真实的情形。

彼时没有专业绘图软件，团队只能靠着直尺与钢板，一笔一画手绘核酸化学结构图。

2006年RNA干扰斩获诺奖，全球资本集体涌入小核酸赛道，这颗深埋在北大实验室里的科研种子，才终于在国内高校学术圈慢慢抽枝生长。

这条几经热潮与寒冬的冷门赛道，始终靠三代学者彼此托举向前：以张礼和为代表的第一代拓荒者，在早期实验室埋下核酸研究的种子；杨振军、张辰宇、席真组成的第二代中坚力量，在产业起步期打通产学研壁垒；于涵洋、陈熹、张力勤等80后第三代青年研究者，扎进前沿方向，一点点补齐本土原创技术短板。

跨越二十年行业起落，这群科研人身上始终不变的底色，是一份坐冷板凳的定力。

面对递送技术瓶颈、资本周期起落的重重困境，他们走出各自实验室互通思路，以本土原创突破海外技术壁垒，一点点把小核酸的冷板凳，焐成如今百花齐放的创新赛道。

01

实验室埋下国内核酸研究的种子

2018年重新装修过的北大药学院主楼，已闻不到有机试剂的刺鼻味道。全新排风系统全天候运转，高效液相色谱排出的挥发性有机溶剂被及时抽排至室外，气味不会在楼道、实验室内滞留。

楼宇的五层、六层排布药化与化学生物学实验室，三楼、四楼多属药剂学科使用，二楼则是行政与药事管理。

这栋楼承载着当下北大大分子核酸研究的核心阵地：60后学者杨振军的办公室安在六楼，2021年回校任教的青年学者张力勤，工位设在三楼。

而这片园区与核酸学科的缘起，要往回追溯至上世纪六十年代张礼和院士的早期探索，一代代实验室空间更迭、科研人员接续，才慢慢铺就了如今完整的学科体系。

北大药学院主楼（现场拍摄）

六十年代的张礼和，研究重心尚未触及核酸本身，主攻1,2,4-三嗪类氮杂嘧啶化合物，核心目标是合成能够干扰核酸代谢的拮抗小分子，这也是北大药学院核酸相关化学研究最原始的萌芽。

真正的分水岭出现在八十年代。

院内教研室完成大规模人员整合，将药化、天然药化、药剂、药理各个方向富余的科研人员收拢，正式组建综合药物科研组，也就是业内熟知的 “药科研组”。

数十年间从这里走出的科研人才累计超过110人。

药科研组的历史渊源（受访者供图）

课题组固定安置在校园西门的四层测试楼，整栋楼宇由国家医药管理局出资修建，东西分区，西侧整片空间完全划拨北医使用。

如今这座见证初代核酸研究的四层测试楼早已拆除，原地取而代之的是2021年落成的北大医学科技楼——十七层主楼搭配十五层侧楼，总建筑面积8.3万平方米，是北大校内单体建筑面积最大的建筑。

根据园区建筑风格推测，早年的测试楼，外观应当和一旁天然药物及仿生药物全国重点实验室那栋砖红色小楼相近。

新落成的医学科技楼（右）与周边的天然药物及仿生药物全国重点实验室（左）（现场拍摄）

彼时课题组的核心带头人是张礼和院士，韩桂秋教授同步深耕天然药物化学，几支小型研究团队在同一栋楼同步开展实验，课题组高峰时期常驻师生可达一二十人。

随着老一辈团队负责人陆续退休，叶新山等新一代教授接手实验室，学科方向持续收拢，化学成为主导研究学科。

八十年代，张礼和的导师王序教授提出糖、多肽、核酸三条大分子并行研究的完整思路，直接影响了张礼和后续数十年的科研布局，北大也自此正式将核苷酸纳入长期稳定的研究规划。

八十年代中后期，张礼和团队正式启动系统化核酸研究，实验室仅占据测试楼西侧三层，总面积仅有三百余平米，后续多年仅小幅扩容两至三成。

早年实验室管理粗放，大量多年无人认领的磨口瓶、废弃干燥器、往届学生遗留中间体随意堆放，各类挥发性核苷试剂混杂存放，常年异味弥漫。

1987年本科毕业、1988年便入驻这栋测试楼的杨振军教授对此印象深刻，早年国内实验室缺乏标准化存放规范，废弃耗材堆积占用绝大多数实验空间。

九十年代，团队一边梳理核酸基础理论，一边同步推进药物应用探索。

1997年，张礼和编撰的《以核酸为作用靶点的药物研究》由科学出版社出版，也是国内最早系统讲解核酸药物的权威著作。

书中超前覆盖CADD计算机辅助药物设计、核酸作用模型、ASO反义核酸、核酸化学修饰、序列特异性、核酸构象折叠假说等前沿内容。

受限于当年印刷、绘图条件，全书所有化学结构图，都要依靠尺子、钢板手工描摹。

科学出版社出版的《以核酸为作用靶点的药物研究》（受访者供图）

1998年全球第一款ASO药物福米韦生上市，同年RNA干扰现象被学界发现，小核酸迎来全球第一波资本与科研热潮。

90年代张礼和课题组固定作息雷打不动：早8点全员到岗，前一晚提前完成试剂干燥、除氧处理，写好实验记录；中午午休一会儿，傍晚17点半收工休整；晚饭后重回实验室，22点前全部清理试剂、归置器皿。

一周工作六天，时间安排非常紧凑、高效。

张礼和每年招生名额并不固定，生源充裕的年份最多六七个指标。

他仅自留两人，其余名额全部转交院内新入职、从海外归国的青年教师。

“他不追求门下弟子数量，更希望把资源分给新人，让核酸研究多点开花。”杨振军对此深有感触。

2000年，思合基因创始人王海盛通过面试进入课题组，归属张礼和，由叶新山带教。

同年3月，王海盛来北大面试时，杨振军还和他有过简短交流，仅仅一个月后，杨振军便动身赴美留学。

同样在2000年前后，全球基因治疗行业迎来毁灭性寒冬：腺病毒临床试验出现患儿死亡、AAV长期给药诱发小鼠肿瘤、法国逆转录病毒试验多名受试者罹患白血病，多重安全事故集中爆发，诺华直接关停整条基因治疗管线。

于是，海内外大批科研从业者纷纷转向小分子、抗体赛道避险，只有少数人坚持留在核酸领域。

行业萧条之下，国内小核酸的新生力量却在默默孕育。

张礼和时常和团队后辈说：做核酸研究，要有坐冷板凳的决心，更要有把冷板凳焐热的信心。这句话也成了一代核酸科研人的精神灯塔。

2002年，杨振军结束海外访学归国，参照国外标准化实验室管理模式，在组内推进全面环境整改。

2006年，他专门组织学生开展大规模清理工作，一次性清走百余台闲置干燥器，三个月整理出四十五箱废弃大容量磨口试剂瓶，统一更换小型自封袋存放微量核酸样品，彻底根除了耗材堆积、试剂挥发异味的历史难题。

整改后，杨振军实验室持续压缩小分子合成项目占比，成为国内小分子合成占比最低的药学实验室之一，以大分子核酸研究为核心，实验室内几乎没有刺激性化学气味。

巧的是，2006年RNA干扰相关研究斩获诺贝尔奖，全球各大药企集中重金布局小核酸赛道；同年，瑞博生物创始人梁子才回国，中国本土的小核酸产业正式拉开序幕。

02

饭局与产学研：

第二代奠基者打通技术壁垒

2007年，梁子才、张礼和、南开大学席真教授联合在昆山创办瑞博生物，昆山、苏州工业园一带，迅速聚拢起国内深耕小核酸的科研人才。

产业基地刚刚落地，无论是和政府打交道，还是和学界交流，都离不开一场场饭局，这也成了国内小核酸产业萌芽阶段一道独特的时代印记。

早年昆山地区饭局的拼酒风气盛行，杨振军、席真都屡有经历。席真个性爽朗，常有人举杯相邀；梁子才则始终克制，极少沾酒，这种沉稳习惯，也与他长期兼顾企业运营、谨慎布局产业的思路一脉相承。

2007年下半年，圣诺医药创始人陆阳踏上回国创业考察的路程。

这次行程，源于一位在马里兰工作的上海友人反复劝说促成。

他第一站去到上海张江，当地给出15万元创业补贴，但这笔资金对于搭建一套完整核酸实验室而言杯水车薪。

走完张江，陆阳把全部目光投向尚在起步阶段的苏州工业园。

接待陆阳一行的园区负责人刘毓文拥有跨国企业管理背景，中英文流利，一眼便看清这支核酸团队的技术价值。

她没有多余客套，直接抛出诚意十足的扶持方案：“现在注册落地，立刻拨付50万启动资金；实验室装修完工，再追加50万补贴。”

百万扶持资金的诚意打动了陆阳，圣诺医药随即在苏州完成注册落地。

为整合分散在全国的核酸学界骨干，昆山小核酸研究所于2008年正式成立。昆山工业技术研究院每年拿出100万元经费，资助五个课题组独立开展研究。

梁子才、席真、张礼和、陈润生院士、原中科大教授王钧，都有学生长期驻扎在此开展实验。

研究所与瑞博生物厂区距离极近，双方团队日常交流十分密切，五支受资助课题组每年固定举办一次学术研讨会，互通实验进展、拆解技术卡点。

2010至2012年，是siRNA领域公认的“至暗时刻”。

行业经历资本狂热后信心全面崩塌，核心导火索是递送技术瓶颈引发的接连临床失败：多款候选药物药效不达标、存在严重安全隐患，甚至出现受试者死亡案例。海外跨国药企批量裁撤、打包出售旗下全部小核酸业务板块，赛道瞬间陷入无人看好的绝境。

可寒冬并未劝退全部国内从业者，反而催生一批本土科研人下定决心创业，扎根国内补齐产业链短板。

2014年，GalNAc靶向递送技术实现关键性突破，困扰行业多年的递送难题迎来破冰，国内各大高校、研究所也同步铺开自主递送系统研发。

杨振军始终清醒点出全球主流LNP递送体系的先天短板：完全依靠阳离子脂质与核酸静电结合，载体使用剂量大，极易诱发免疫原性与脏器毒性；绝大多数制剂仅能富集肝脏组织，针对肝外肿瘤、脏器病灶，几乎没有成熟可行的递送方案。

跳出行业固化的单一电性结合研发思路，杨振军团队原创中性胞苷脂材（DNCA等）搭配胱氨酸阳离子脂材（CLD等）构建的复合纳米递送体系NLNP。

这套体系创新性地以核苷脂材碱基的氢键、π-π堆叠作用作为锚定核酸药物，辅以静电结合作用，从分子作用机理层面重构核酸包载逻辑。

这套复合体系能将传统阳离子载体用量压缩至常规LNP的五分之一，大幅提升用药安全性，同时赋予药物长效体内滞留能力。

杨振军团队持续改造脂材疏水尾部、引入糖基等修饰，实现多脏器靶向精准可控设计，为肝外实体瘤的核酸药物递送开辟全新路径。

研究表明，该递送平台具有极强的兼容性，可搭载ASO、siRNA、mRNA、核酸适配体等各类核酸分子，静脉注射、瘤内给药、肌肉注射多条给药途径均可适配。

在国内60后核酸学者中，杨振军是少数独立搭建起“核酸化学修饰-新型纳米递送-多脏器靶向-体内药效评价”完整全链条研究体系的研究者。

另一边，南京大学生命科学学院院长张辰宇，选择另辟蹊径探索人体内源核酸自递送体系。

张辰宇与南大的缘分早在2001年开启。彼时南大校长蒋树声计划做强生物学科，经由张辰宇的南大校友刘建宁从中牵线，邀约其回国参与学科建设。

2001年起，张辰宇开启中美两地往返科研的模式，在南大搭建初代实验室；2002年南大生科院院长换届，他接任院长一职；2005年，张辰宇彻底关停美国实验室，全职扎根南京大学。

家国归航的念头，自少年时期便深埋心底。张辰宇十岁后在哈工大军工大院长大，父辈深耕军工领域，家人原本期盼他接续理工军工道路，可他自幼偏爱文史，在文理拉扯间，最终选择兼具理工基础与生命探索属性的医科，踏上生命科学研究之路。

海外深造稳定后，归国发展是他从未动摇的选择，落脚南大，更多是机缘使然。

在张辰宇正式归国往返之前，南大的核酸研究，完全是另一番光景。彼时南大生化、分子生物学板块全国拔尖，研究重心集中在蛋白生物工程、蛋白药物相关技术，没有专门深耕核酸生物学、非编码RNA的成熟团队。

他的颠覆性发现，出现在2008年，团队首次证实细胞外存在miRNA等各类小核酸，引发学界轰动。

由此，张辰宇及团队开创了“细胞外小RNA”生命科学新研究领域，并被《自然》杂志称为是“改变生物学研究范式”的发现和研究。

张辰宇教授团队获邀参加2015年在法国巴黎巴斯德研究所举办的学术会议

左一为陈熹教授，居中者为张辰宇教授，右三为巴斯德研究所所长Christian Brechot，右一为张辰宇教授长期科研合作伙伴曾科教授（受访者供图）

张辰宇团队同步解析细胞分泌小核酸的完整机制，证实细胞外囊泡是天然的跨器官信号载体，能够在全身组织间传递核酸信号。

基于这套内源分泌机制，张辰宇提出一套新的小核酸递送方案：利用人体肝脏作为生物反应器，生成类miRNA前体，加工为成熟siRNA后结合RISC复合物，经由细胞外囊泡包裹进入血液循环、淋巴系统，完成全身多脏器递送。

这套体内自组装递送体系拥有可量化、可调控的完整逻辑，对比市面上主流体外包载递送路线优势突出：

• 无需人工体外合成、纯化、包裹核酸分子，人体自身即可完成全部组装与递送流程；

• 生物相容性更高，操作链条简洁高效；

• 更重要的是，它彻底跳出单一肝脏靶向的局限，可适配神经退行性疾病等大量肝外罕见病适应症，避开了全球同质化的肝脏靶向小核酸赛道。

深耕十余年递送技术，张辰宇给自己定下一句治学信条：坐得冷板凳，吃得冷猪肉。

古时品行高洁、治学有成的文人，身后可入文庙配享祭祀冷猪肉。只有长年甘于寂寞、沉心苦研，坐得住冷板凳，做出引领学科、造福后世的科研成果，才有资格 “吃得冷猪肉”。

这句话被刻在南大实验室，成为团队所有人的治学底色。

他寄望这套原创细胞外小RNA、体内自组装递送体系，能产出真正解决临床刚需的源头创新药物，而非跟风仿制海外成熟路线，让中国原创小核酸递送技术成为全球行业新范式。

张辰宇与梁子才同是1966年生人，相识相交已二十年。

一位深耕高校内源递送基础研究，另一位扎进产业端推进小核酸管线落地，赛道路径各有侧重，却始终彼此关注。

每逢行业会议、学术交流活动，他们一旦碰面，都会交换各自团队的实验突破与产业一线遇到的现实难题。

学术与产业的长期双向互通、彼此支撑的联结，也勾勒出国内小核酸产业早期产学研协同发展的真实底色。

03

学术会议：

80后青年学者接过底层创新接力棒

2015年后，资本市场对小核酸赛道的信心逐步回暖，一批80后青年学者站上创新一线，接过本土核酸底层创新的接力棒。

2015年，于涵洋教授入职南京大学现代工学院，实验室锚定一条国内小核酸圈里的小众赛道——非天然苏糖核酸TNA。

于涵洋教授在南大实验室（资料来源：受访者供图）

行业主流研发思路，大多是在天然DNA、RNA基础上做末端微小化学修饰；于涵洋的研究直接替换核酸核心骨架，把天然核糖替换为四碳苏糖，整套分子结构、酶识别作用逻辑全部重构。

这套人工遗传体系，一方面能回应生命起源领域的基础科学问题，另一方面通过骨架改造大幅提升核酸药物在人体内的稳定性。

小众研究，天然自带沟通门槛。圈内同行深耕天然核酸多年，初次接触TNA骨架的报告，大多难以快速捕捉研究价值。

于涵洋早期在各类全国小核酸学术会议上做汇报，常常站在讲台前，看着台下听众面露困惑。

他也清楚，自身深陷专业语境，分不清哪些术语是行业共识，哪些是TNA独有的冷知识，信息传递始终隔着一层壁垒。

国内核酸化学领域前辈席真，是最早解惑于涵洋困境的人，二人的交集是在一场场线下学术会议中。

席真性格开朗热忱，对青年学者格外提携、愿意倾囊相授，每场会议总能抛出精准切中核心的专业问题。

在会议间隙，席真总是主动拉住于涵洋，细细拆解他的汇报逻辑：压缩听众熟知的天然核酸基础铺垫，把TNA骨架和天然核酸的核心差异、独特优势放在重点篇幅铺开，才能让台下做药物开发、基础生物学的同行，读懂人工核酸体系的研究价值。

除了梳理汇报表达逻辑，席真还为于涵洋拓宽了研究边界。

会议交流时，席真主动把镜像生物学朱听团队的研究脉络和TNA体系做横向类比，点明二者同属人工合成遗传系统，存在大量交叉探讨空间；同时提示他，当下天然核酸药物在递送、稳定性上普遍存在短板，非天然核酸有可能填补这些应用缺口，鼓励他往产业落地方向延伸思考。

这些点拨，成为于涵洋推进课题的关键指引，即便受限于团队精力无法全部落地，也为他搭建起一套完整、兼顾基础与转化的产学研研究思路。

全国各地的小核酸专题学术会议，是打通南北学术圈、消除信息壁垒的核心渠道。

于涵洋与北大张礼和院士团队建立长期稳定联系，也是依托线下论坛。

他与杨振军教授相识近十年，几乎每次碰面都在各地专题会议现场。

杨振军性格健谈，二人同出北大，又是同一赛道同行，有源源不断的共同话题。

北大团队深耕核酸药物数十年，是国内小核酸领域的源头力量，双方每次交流都能碰撞出新的科研思路。

而在南大校内，于涵洋与陈熹教授形成学术搭档。

陈熹是张辰宇全职回国后的第一批学生，如今担任生物化学与分子生物学系主任，长期深耕miRNA生物学功能、临床转化与体外诊断开发。

校内合作项目、全国性学术会议，二人常常结伴参会交流。

年龄相仿、理念相通，研究路线又天然互补：于涵洋扎根上游，主攻非天然核酸骨架化学修饰；陈熹深耕下游，聚焦递送系统、临床转化与诊断产品开发，产业落地进度更为成熟。

2021年，张力勤教授回到北大药学院任教后，也和于涵洋建立起常态化学术交流。

学术会议中的圆桌论坛和企业分论坛，同样承载着产业端的沟通协作。

于涵洋与瑞博生物创始人梁子才及其学生黄渊余（炫景生物创始人）等产业学者长期保持着深度交流，彼此就技术落地、管线转化等关键问题反复交流。

一场场小核酸学术会议，串联起于涵洋完整的学术交际网络：南开席真这般愿意提点后辈的前辈、北大杨振军代表的国内核酸化学高地、南大陈熹并肩推进转化的同辈学者，还有黄渊余等衔接产业落地的产学研同行。

每一次研讨，都在一点点拉近TNA这类小众非天然核酸与主流小核酸药物领域的距离。

对于于涵洋而言，学术会议从来不止是发表成果、上台汇报的讲台，更是小众冷门研究走出封闭实验室、完成跨领域对话、寻找协同合作伙伴的关键窗口。

04

四十年底色不褪

从张礼和搭建国内完整核酸研究体系，杨振军、张辰宇、席真夯实本土核酸技术底座，再到于涵洋、陈熹、张力勤等80后青年学者持续深耕前沿创新，支撑中国小核酸行业从无到有、从小到大的，从来不是某一篇突破性论文、一项独家专利技术。

真正支撑这条赛道的，是那些从未被写进论文里的日常：北大实验室通风橱旁不休的讨论，产业年会圆桌饭局上坦诚的学术交流，南北高校跨院系实验室长年累月的协同攻关。

这一切，汇聚成三代科研人同一种选择：既能沉下心坐得住冷板凳，也愿意走出自己的实验室，主动和同行交换思路、共享资源，用持续不断的彼此托举，撑起整条本土创新赛道。

如今，国内近百款小核酸管线稳步推进至临床阶段。

石药集团的SYH2053作为国内首个进入Ⅲ期临床的国产PCSK9 siRNA药物，浩博医药的AHB-137作为瞄准乙肝功能性治愈的反义寡核苷酸药物已顺利完成Ⅲ期患者入组，还有瑞博生物的RBD7022、恒瑞医药的HRS-5635等多条管线均已推进至Ⅲ期临床阶段，国产小核酸正从临床验证走向上市冲刺。

资本端同样热度不减：从一级市场融资来看，多家小核酸企业获得了数亿元级别的融资；中国小核酸BD出海同样势头迅猛，大额BD交易频出。

产业端，圣诺医药2021年末登陆港交所，成为“中国核酸药物第一股”；瑞博生物2026年1月正式挂牌上市，募资超18亿港元，成为全球小核酸领域发行规模最大的港股IPO。

资本、药企竞相入场，行业人声鼎沸，但三代突围者留下的精神底色从未改变：前沿创新离不开长期深耕冷门方向，产业发展离不开同行互通有无，任何波澜壮阔的生物医药浪潮，起点永远是一群甘于寂寞、长久坚守的科研人。

*封面图片来源：123rf

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