口服制剂改静脉非临床策略制定的实操案例：gap分析、种属选择、方案设计、新辅料考量、杂质超限挑战

505(b)(2)申报路径可大幅缩短改良型药物开发周期，开发路线可部分参考美国FDA已批准参比药品的安全、有效性结论。但即便活性药物成分（API）已获批，若拟上市产品与参比产品给药途径、给药方案、处方存在实质性差异，仍需开展适配该产品的非临床安全性评价。

这其中就有一种情况，比如将口服制剂改成静脉输注制剂，用于全新适应症，暴露动力学、耐受性、药理学相关风险与原口服制剂会存在显著差异。这种情况下，非临床研究人员应该怎么处理？

本案例中，一家小型制药企业研发创新药ABC-0123，拟静脉输注用于成人急性心血管适应症，最长治疗周期≤24小时。初期临床方案采用持续输注给药，不采用静脉推注。该活性药物成分在美国已有口服制剂获批用于其他适应症，申报企业计划依托原有口服制剂安全性数据快速进入Ⅰ期临床。

项目毒理学家需制定适配初始单次递增剂量临床试验的非临床方案，试验需贴合临床场景、保障科学性；同时企业内部存在快速推进临床的压力，需要解决一系列核心问题：原有口服毒性数据可复用范围、静脉桥接试验必要性、试验种属选择、心血管风险解读、一种口服公认安全辅料用于静脉给药场景的安全性验证（见下表）。

本品的剂型/作用机制、适应症、临床阶段、拟用给药途径、监管申报路径：小分子药物，作用机制明确；成人急性心血管疾病，治疗时长≤2天；Ⅰ期单次递增剂量临床，初始研究性新药申请；静脉输注；505(b)(2)路径：参比药物为美国已上市口服片剂，用于成人慢性病。

参比口服制剂原有非临床数据库以大鼠、犬为核心试验种属，配套小鼠、兔补充试验；整套数据距今已超10年，全部基于口服给药，仅少量皮下给药数据。口服给药可实现全身暴露，但原有数据完全无法反映持续静脉输注的暴露动力学、局部耐受性、IV给药途径专属风险。

ABC-0123临床给药方案：先以1.2mg/kg/h输注6小时，后续0.6mg/kg/h维持输注18小时，总输注时长24小时，用于急性心血管疾病。处方中包含一种公认安全（GRAS）辅料。

项目挑战

本案例是典型505(b)(2)路径开发难点：项目具备大量历史安全性数据，但给药途径、暴露特征、产品处方均发生关键性变更。

本项目的核心任务是制定支持全新24小时静脉输注给药途径首次IND申请的非临床策略，明确试验种属种类与数量、给药途径与给药周期、试验周期设计。企业管理层存在认知误区，认为“活性药物成分已获批、辅料属于公认安全类别，几乎无需新增非临床试验”，迫切缩短临床启动时间。同时临床团队提出，为简化临床试验操作，希望在首次试验增加静脉推注给药方式。

IND申请递交后，CMC团队又发现制剂短期储存会产生杂质，毒理学家需要评估该杂质是否影响临床试验开展。

项目毒理学家需要解决一系列科学实操问题：原有口服毒理数据库能否充分支撑，仅开展少量全新试验；仅选用单一种属是否可行，给药途径变更、心血管适应症是否要求多种属试验；何种非临床设计可快速递交IND申请，同时规避后期研发风险；全新静脉给药场景下，该辅料安全性如何验证。一系列难题摆在面前，换做是你，该如何思考和谋划？

解决方案

企业首先进行了gap分析，全面评估全新给药途径、活性药物成分、辅料、杂质的安全性。评估结论是，原有口服制剂数据无法支撑静脉给药途径、处方中辅料的安全性；公认安全（GRAS）仅适用于食品添加剂范畴，不能佐证静脉注射药品辅料安全性，因此必须新增非临床安全性试验。

参比口服制剂完整非临床数据库包含单次、重复给药、遗传毒性、致癌性、发育生殖全套试验，支撑其上市申报。整套数据中仅遗传毒性结果可直接复用——遗传毒性属于危害识别，不受给药途径、给药剂量影响。口服单次、重复给药大鼠、犬毒性数据仅能为静脉试验种属选择、方案设计提供参考。

参比药品口服给药试验显示：大鼠口服耐受度极高，给药9个月几乎无毒性；犬口服可观察到药理学介导心血管毒性，人体暴露安全限度极低。犬是口服给药模式下最敏感种属，美国FDA审评文件记录：常规动物体内放大药理学毒性，不一定能预判患者预期获益药理作用对应的人体风险。

现有多途径一般毒理学数据可供参考，但无任何静脉给药相关结果，必须补充静脉给药安全性数据。

为支撑静脉给药活性成分安全性，初始IND申请非临床研究内容包含：犬静脉给药剂量范围探索试验、扩展的GLP单次毒性试验（同步配套安全药理学终点）；人hERG抑制、遗传毒性复用参比药品FDA审评结论。参比口服药品上市审评资料证实，相比啮齿类，犬对该活性成分更敏感，因此静脉毒性试验选用犬作为试验种属。

先开展犬静脉剂量范围探索试验，快速明确ABC-0123静脉给药安全特征，确定关键扩展GLP单次毒性试验给药剂量。扩展GLP单次毒性试验采用24小时持续静脉输注方案，完全匹配临床给药模式，相比重复给药试验，可最快完成数据采集、递交IND申请。

该扩展GLP单次毒性试验仅选用单一种属，监管机构认可该方案支撑人体单次给药临床试验，前提是试验剂量、给药时长完全覆盖临床场景。这里需要特别注意下，如果从口服给药变更至侵入性更强的静脉给药，部分场景监管机构会要求双种属试验。本案例采用单种属，实现与监管机构做过沟通。另外，扩展GLP单次毒性试验仅可支撑单次给药临床试验。依据ICH M3(R2)，若计划药品上市销售，急性适应症仍需至少1个月重复给药毒性试验。

口服制剂生育力、胚胎胎儿、围产期发育试验暴露水平可以覆盖急性IV给药，患者生殖毒性风险极低，上市申报无需额外开展发育生殖毒性（DART）试验。

剂量范围探索试验结果显示，犬静脉给药会产生独有的药理学相关反应；高剂量组出现重度心血管不良反应，最终动物死亡，人体起始给药剂量安全限度极低；但该现象与参比药品犬口服给药毒性表现高度一致。结合药理学机制、静脉与口服等效暴露水平，判定该损伤属于药理学作用放大，临床患者人群出现同类不良反应概率极低。

处方中辅料未收录于FDA注射用非活性成分数据库，仅口服场景被认定公认安全；缺乏辅料口服生物利用度数据，无法佐证静脉给药安全性。因此项目毒理学家建议，在犬扩展GLP单次毒性试验中增设单独辅料给药组，辅料给药剂量与ABC-0123高剂量组辅料含量完全匹配。

完整试验分组设置：空白对照组、3组活性药物给药组、1组纯辅料组。每组雌雄各3只主试验动物、雌雄各2只恢复期动物；全套安全检测终点，包含心电图、血压监测；给药第2天、第14天（恢复期）完成完整解剖。该试验方案获得监管机构认可。

急性毒性试验全程采用24小时持续静脉输注给药，仅能支撑临床输注给药方案；若临床采用静脉推注，会产生更高Cmax，结合犬试验观察到极低安全限度，毒理学家判定静脉推注会大幅增加患者安全风险，因此初始临床试验放弃静脉推注方案。

IND申请递交、FDA审批通过后，临床中心即将启动入组，距离患者给药不足一周。临床拟定输注方案：6小时1.2mg/kg/h诱导剂量，后续18小时0.6mg/kg/h维持剂量。此时CMC团队发现，复溶后输注液会生成降解杂质DEG1；冻干粉末状态下制剂稳定性良好，复溶后DEG1快速生成。三批样品数据显示，复溶前12小时DEG1含量显著上升，12小时后增速放缓（见下图）；DEG1相对活性药物成分含量为0.18%–0.21%；复溶12小时杂质含量约0.014%，12–24小时趋于平台期。

先开展DEG1计算机毒理模拟评估，无致突变风险；但后续两组独立Ames试验结果均为阳性。申报企业在计算机模拟完成后仍选择开展Ames试验，该情况说明毒理学家常会收到超出自身管控范围、会改变风险评估结论的新增数据。

团队毒理学家被问询，要求明确以下问题：临床试验是否继续开展；是否存在安全隐患；是否需要向FDA同步信息；是否需要补充非临床试验/检测。如果是你，碰到这个问题是不是脑袋又有点大了。

在无其他补充数据前提下，依据ICH M7(R2)，DEG1被划分为2类杂质：明确致突变、致癌潜力未知。针对该潜在遗传毒性杂质（PGI），建议采用短期暴露毒理学关注阈值（LTL TTC）开展评估（ICH M7(R2), 2023）。

毒理学家结合适用场景综合评估：患者年龄、药品短期使用、适应症危重程度；按照现有给药方案，患者每日DEG1暴露量151μg，超出短期暴露毒理学关注阈值120μg/天。出于安全性考量，企业暂停临床试验启动，同步与FDA沟通。

最终解决方案：小幅调整输注给药流程，将患者每日DEG1暴露量控制在120μg以内，FDA认可该优化方案。

不过，也有毒理学家提出替代思路：患者身患危重、危及生命疾病，无其他治疗手段，可权衡获益风险比，直接推进临床试验，致癌远期风险可接受。企业未就该方案提交药监机构，采取的前述剂量调整策略。

最后

505(b)(2)路径可大幅加速改良制剂开发，但不能误认为活性药物成分已获批即无需开展任何非临床风险评估。ABC-0123将口服获批活性药物成分改造为短期静脉输注制剂后，给药途径、暴露动力学、心血管药理、辅料暴露均产生全新安全风险。一套针对性犬静脉给药试验支撑初始IND申请，同时检出重度心血管毒性、极低暴露安全限度，直接调整临床给药策略。

申报临近启动时检出Ames阳性降解杂质，凸显临床筹备阶段灵活、基于科学的风险管理十分关键。通过杂质分类、人体暴露量计算、依据科学阈值调整给药方案，项目在保障患者安全前提下得以继续推进。

本案例说明，505(b)(2)路径顺利落地需要系统衔接已有数据、尽早识别给药途径专属数据gap，非临床、临床、生产全部门紧密协同。

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