肿瘤治疗全球竞争格局，迎来一个巨型ADC催化

一个决定ADC全球竞争格局的大三期数据即将到来。

AVANZAR研究是全球范围内最早启动的 一线NSCLC IO+ADC组合大型III期研究。

AVANZAR研究的成败，决定 NSCLC一线治疗指南是否 将 被彻底改写，而更深远的意义在于，IO+ADC将 加速 成为实体瘤全新前线治疗标准。

伯恩斯坦预计，如果 AVANZAR研究成功将给第一三共市值（目前2062亿人民币）带来10%以上的涨幅，并进一步预测Dato-Dxd的销售峰值超过100亿美元。

同样， AVANZAR研究的成败，也将影响默沙东/科伦博泰 sac-TMT未来在一线NSCLC的全球临床策略。

01

阿斯利康/第一三共的1L NSCLC棋局

AVANZAR研究为什么重要？原因不止我们前面提到的，这项临床的设计有些特殊之处。

首先，这项临床入组患者类型可以说是“1L NSCLC全人群”（无可靶向基因变异 ），不仅涵盖了鳞癌+非鳞癌患者（原计划），并且还是 PD-L1全人群。

在研究终点设计上，研究包含4个设计终点： Trop2阳性人群和总人群的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）；另外值得注意的是，研究以TROP2 QCS（NMR）阳性人群为核心假设（区别于传统的IHC分层），而 PD-L1 TPS仅作为探索性生物标志物用于亚组分析，不参与入组筛选或随机分层。

试验组和对照组层面，试验组采取了Dato-DXd+度伐利尤单抗Imfinzi+卡铂（AUC5）三联用药，对照组则是按组织学分层的"K药+化疗"标准方案。

这项研究极具代表性，核心两大关注点分别是：1）QCS阳性区分的这部分患者的疗效是否更好？2）Trop-2 ADC+PD-(L)1+化疗三联方案全人群是否能全方位获益?

这里不得不解释下QCS（NMR），这是一项可以用于伴随诊断的技术，传统IHC只能呈现肿瘤细胞有没有TROP2，而QCS能够呈现TROP2在细胞质内的分布（胞质 vs 膜的比例），从而更好的判断&预测Dato-DXd疗效，阿斯利康两项前瞻性研究TROPION-Lung01、TROPION-Lung02数据给了启发。

TROPION-Lung01研究数据显示，鳞癌NSCLC患者不仅NMR阳性率低，且即使接受治疗也未见获益，这也迫使后续AVANZAR研究中途暂停了鳞癌的入组，未来非鳞状NSCLC患者疗效更值得关注。

TROPION-Lung02回顾性数据显示：QCS阳性人群中位PFS 12.0个月 vs QCS阴性8.1个月（HR=0.62），且QCS与PD-L1表达生物学上正交（独立预测维度）。

QCS的价值也很简单， TROPION-Lung01显示 66%的非鳞状细胞肺癌患者属于QCS阳性群体（由于 PD-L1表达生物学正交，也意味着部分 TPS <1%的患者 QCS阳性也可获益 ），那么做出疗效市场也很可观。

再者要强调一下，AVANZAR研究的设计是“足够难”的。

K药+化疗目前已经是经充分验证的高效方案（一线非鳞 NSCLC 的 mPFS 约 6-9 个月），简而言之是这个对照组很强；阿斯利康/第一三共的思路是：在化疗+免疫基础上再加 ADC，那这必须证明额外的药物确实带来额外获益，这不仅需要更大的样本量和更长的随访时间，还需要证明更大的绝对获益（比如mPFS从9个月提升到12个月，比从5个月到8个月更难），更别说Dato-Dxd自身的毒性问题、化疗叠加ADC的毒性积累。

不过一旦做出来，不仅能证明QCS伴随诊断的价值，还能实现不论PD-L1表达量非鳞癌全人群的广泛覆盖。

再从 AVANZAR研究走出来看阿斯利康/第一三共围绕Dato-Dxd的肺癌布局，我们其实也能明了公司的战略野心。

基本上可以看得出分三步走，一是按PD-L1谱系覆盖分层围剿1L SOC，二是二是搭上自研的PD-1/TIGIT双抗联用，三是围绕EGFR突变周期全覆盖。

可以看到1L NSCLC的催化在今年集中释放，除了 AVANZAR研究外，PD-L1 <50%/≥50%的非鳞癌三期 TROPION-Lung07/TROPION-Lung08研究也即将在下半年数据读出。

这还仅仅是肺癌的布局，阿斯利康同样在乳腺癌及其他癌种有深度探索，Dato-Dxd将成为2030年业绩目标的最核心增长品种。

02

默沙东，谋定而后动

面对阿斯利康的快速推进和全面布局，默沙东显然更想要谋定而后动

目前可以看到，默沙东在1L NSCLC的布局（围绕PD-L1谱系覆盖分层，倒是围绕EGFR突变更多），显得非常克制，倒是科伦博泰在中国跑出了三项三期阳性结果。

默沙东的打法非常“合理”：1） TroFuse-007布局PD-L1 TPS≥50%非鳞癌，成功将在1L鳞癌“去化疗”改写标准；2） MK-2870-023瞄准了对手未涉足的鳞癌，打差异化；3） TroFuse-009布局TKI耐药后EGFR突变NSCLC， sac-TMT在国内已经获批。

回看科伦博泰在中国的三期临床，二线及以后的EGFR突变NSCLC已经达成， OptiTROP-Lung05的人群与 AVANZAR研究最初计划 相似，不过 sac-TMT在真正意义上的1L PD-L1阳性NSCLC全人群做出阳性（包含鳞癌），而 OptiTROP-Lung06则是在1L PD-L1阴性非鳞癌中以“PD-1+ADC”二联方案打败“PD-1+化疗”三联方案。

看下来，其实能完全理解阿斯利康和默沙东的策略差异，默沙东K药本身就是1L 肺癌的SOC，所以第一波联用布局只需要覆盖K药单药数据欠佳、K药原本没有覆盖到的地方以及与AZ没覆盖的差异化市场，第二波铺开完全可以等待科伦博泰、阿斯利康三期去风险之后再挑高赔率的适应症去大量覆盖。

反观阿斯利康则是无法这样做，它要把Dato-Dxd打造成肺癌领域的骨架药物，那么它要铺的适应症和付出的努力自然多得多，也更迫切。

03

未来2年sac-TMT的α有多强？

AVANZAR研究和 TROPION-Lung07等 肺癌的催化剂，对于 sac-TMT自然是有赛道类的映射（推动默沙东开更多适应症），但肺癌并不是 sac-TMT近两年的最强催化 。

目前，默沙东已经为 sac-TMT开了17项全球三期临床，其中 二线及以上子宫内膜癌适应症在早前已经宣布达到PFS/OS阳性 ， 计划用国家优先审评券推动其快速获批，高盛对该适应症调整后的销售峰值为3.25亿美元。

据默沙东官方PPT指引，2027年公司将读出 TroFuse-004、TroFuse-010和TroFuse-015的数据，分别对应3L EGFR突变NSCLC、2L HR+/HER2-晚期乳腺癌（内分泌治疗进展）、3L/+晚期胃食管腺癌；其中， TroFuse-010研究数据最让人期待，如果取得阳性结果， sac-TMT将半只脚踏入20亿美元药物俱乐部。

踏过 HR+/HER2-晚期乳腺癌的考验，2028年将是 sac-TMT全球三期兑现的大年，肺癌领域的 TroFuse-007、 TroFuse-009都将迎来验证，这将决定 sac-TMT未来能不能迈过50亿美元的峰值。

结语：AVANZAR研究的结果全球瞩目，即便是部分激进的外资投行也只敢给60%的成功概率，核心在于它是在一个极高天花板的SOC上想打出额外的疗效获益，看下来风险收益似乎没那么对称。

从这个案例来看，也可以看到Biotech对外合作伙伴的重要性，即便是同样授权给MNC，那么优先级、风险系数等都会有云泥之别，Dato-Dxd和 sac-TMT的全球临床布局分野或许提供了一个极好的区分思路。

来源：瞪羚社

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