浙江
新生儿期的感染和全身性炎症在早产儿中并不少见，这类临床状况与远期神经发育障碍风险之间的关联已经被大量临床观察所证实。小胶质细胞作为中枢神经系统固有的免疫细胞，在发育中的大脑内承担着支持神经元存活、突触修剪和环路构建等一系列重要功能，而这些功能在围产期免疫扰动下尤其容易受到干扰。2026年8月4日，《自然·通讯》在线发表了郑州大学第三附属医院暨河南儿童脑损伤重点实验室朱长连教授课题组和王晓阳教授课题组合作完成的题为“Neonatal inflammation disrupts a temporally restricted postnatal Numb-enriched microglial state in mice”的研究论文。研究团队通过时间分辨的单细胞转录组图谱技术，系统描绘了小鼠出生后早期脑内小胶质细胞的动态演变过程，并且发现了一个以Numb富集为特征、发育时间窗高度受限的小胶质细胞状态，新生儿期的炎症暴露会显著破坏这一状态的正常建立。
研究团队构建了从出生后第3天到第12天的小鼠脑内免疫细胞单细胞图谱，在生理条件下对小胶质细胞状态进行了系统分类和时序追踪。他们注意到，出生后的小胶质细胞成熟并不是一条简单的线性路径，而是呈现出多种转录特征迥异的状态此消彼长的复杂格局，其中有一个状态在出生后第一周开始扩增，到第二周时已经占据小胶质细胞总数接近一半的比例，到了出生后第17天又明显衰退下去，表现出严格的发育时间窗限制性。该状态的转录组集中表达了与神经元分化、树突发育、突触结构以及轴突导向密切相关的基因群，同时还富集了糖酵解和脂质代谢相关的代谢调控基因。拟时序分析把这一状态定位在一条分支于晚期发育轨迹的独立分支上，它不同于朝向稳态表型线性分化的另一条主流分支，这些结果提示出生后小胶质细胞的成熟过程存在分叉式的转录组演化路径。
为了探明Numb富集型小胶质细胞在富集时期内承担了怎样的生理功能，研究人员在出生后第5天至第11天给小鼠注射了CSF1R抑制剂PLX5622，以此耗竭体内的小胶质细胞。他们发现，这种耗竭操作并没有明显影响髓鞘的总体发育进程，却改变了突触蛋白的组成情况，gephyrin和PSD-95的水平出现了升高，而兴奋性突触前标志物VGLUT1的水平则有所降低。在神经元形态层面，耗竭组小鼠的初级躯体感觉皮层第2/3层和第5层锥体神经元的树突复杂性显著降低，树突总长度也明显缩短，但海马和纹状体的神经元形态并没有受到同样的影响。与此同时，S1脑区内Ctip2阳性的第5层投射神经元数量出现了减少，而Cux1阳性的第2/3层神经元和Tbr1阳性的第6层神经元数量则没有显著变化。在行为学层面，经历过早期小胶质细胞耗竭的小鼠在成年早期表现出活动总距离减少、零迷宫开放臂停留时间缩短以及三箱社交测试中社交偏好指数下降等一系列改变。
新生儿期脂多糖暴露会大幅重塑出生后第12天的小胶质细胞状态组成，生理条件下占主导地位的Numb富集型状态和稳态状态相对丰度显著下降，取而代之的是一种恢复期炎性小胶质细胞状态。单细胞转录组数据结合组织学RNAscope验证结果显示，脂多糖处理组小鼠脑内Numb mRNA阳性的IBA-1阳性小胶质细胞比例从生理对照组的约50%降低到了约20%，并且Numb富集型状态特征性富集的多个神经发育相关基因表达水平也出现了明显下调。通过整合出生后第3天、第7天和第12天的脂多糖处理组数据，研究团队进一步揭示了炎症暴露后小胶质细胞经历了一个时序性的状态重排过程：在急性反应期，以急性炎后小胶质细胞状态APIM2为主导，该状态表现出糖酵解相关基因高表达和ATP代谢通路富集的代谢重编程特征，糖酵解关键酶PGK1和PGAM1在蛋白水平上的上调也得到了组织学验证。从出生后第7天开始，恢复期炎性状态逐渐出现，到出生后第12天成为主导类型，这些恢复期状态虽然部分重新表达了Qk、Plxdc2等发育相关基因，却未能完整恢复Numb富集型状态的整套转录组特征。单细胞代谢通量分析预测APIM2具有最高的糖酵解通量，这一结果支持早期代谢重编程可能先于并且参与了后续Numb富集型状态建立受阻的过程。
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