循证跃升，定义新程！HORIZON-Breast01研究开启HER2阳性晚期乳腺癌治疗新篇

*仅供医学专业人士阅读参考

2026年7月初，瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）的3期HORIZON-Breast01研究的期中分析，在线发表于《柳叶刀·肿瘤学》杂志上。

在曲妥珠单抗和紫杉类经治的HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者中，瑞康曲妥珠单抗较吡咯替尼联合卡培他滨显著延长无进展生存期（PFS），提高客观缓解率（ORR），并延长缓解持续时间（DoR），同时呈现早期总生存期（OS）获益趋势[1]。

▲论文首页截图

HORIZON-Breast01研究完成了瑞康曲妥珠单抗从早期有效到3期更优的关键一跃。

从HORIZON-X到HORIZON-Breast01

HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的15%-20%[2]。尽管抗HER2药物不断丰富，患者在曲妥珠单抗和紫杉类治疗后仍可能进展；后续治疗既要追求更高缓解率，也要兼顾缓解持续时间和长期用药安全性。

瑞康曲妥珠单抗正是在这一背景下进入临床开发的。

▲瑞康曲妥珠单抗示意图

全球1期HORIZON-X研究首先显示了瑞康曲妥珠单抗的临床潜力。前不久发表在Signal Transduction and Targeted Therapy上的HORIZON-X研究最终分析数据显示，[4]。这一结果意味着，瑞康曲妥珠单抗具备持久的疾病控制能力。

▲HER2阳性乳腺癌患者的mDOR和mPFS

但作为早期单臂研究，其展现出的治疗潜力仍有待更高等级证据进一步确证。基于此，3期HORIZON-Breast01研究通过随机对照设计，与标准治疗展开头对头比较，进一步验证瑞康曲妥珠单抗能否将早期研究中的积极疗效信号，转化为明确且具有临床意义的获益。

HORIZON-Breast01如何设计

HORIZON-Breast01是一项在中国50家中心开展的开放标签、随机对照3期研究。

从入组标准和基线特征来看，HORIZON-Breast01研究人群较好地贴合中国临床实践，重点关注既往接受过抗HER2治疗且疾病负荷较重、治疗需求较为迫切的患者。入组患者年龄18-75岁，均为女性，中位年龄55岁，ECOG体能状态评分为0或1，均为经组织学确诊的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌；患者既往在晚期阶段接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗，或在含抗HER2单抗和紫杉类药物的（新）辅助治疗结束后12个月内出现疾病进展。此外，入组患者还具有高比例内脏转移、高肿瘤负荷的特征。

两组基线均衡：约四分之三为HER2 IHC 3+，近半数为激素受体阳性，晚期阶段既往系统治疗线数中位数均为1，约72%既往使用过帕妥珠单抗。这个研究的主要终点为盲态独立中心评审（BICR）的PFS，次要终点有研究者评估的PFS、OS、ORR、DoR和安全性。

在2022年8月4日至2024年8月9日期间，一共有287例患者按照1∶1随机分组，试验组接受瑞康曲妥珠单抗治疗（n=142），对照组接受吡咯替尼联合卡培他滨治疗（n=145）[1]。对于这个试验设计，有些人心中可能会有个疑问：对照组为何选择吡咯替尼联合卡培他滨，而不是T-DM1？

对于这个问题，我们首先需要回到研究设计和启动时的中国治疗环境中判断。正如上文所述，HORIZON-Breast01研究入组时间在2022年8月4日至2024年8月9日之间，根据2022-2024年的《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》，对于曲妥珠单抗治疗失败的患者，吡咯替尼联合卡培他滨方案均为I级1A类推荐[5-7]；T-DM1直到2023年才由1B级推荐调整为1A级推荐，但在2024年又被调整为II级推荐。同样，吡咯替尼联合卡培他滨在《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（CBCS）》中，具有与T-DM1一致的推荐等级，均属于HER2阳性晚期二线标准治疗方案[8,9]。

综合国内两大权威指南在HORIZON-Breast 01研究入组时期的证据全貌，选择吡咯替尼联合卡培他滨方案作为对照组，是契合当时中国临床实践，并在科学合理性与临床价值上均做到了最优解。

▲CSCO BC指南推荐变迁

其次，一项纳入12项随机对照研究、3769例患者的网状Meta分析显示，在既往接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性晚期乳腺癌中，吡咯替尼联合卡培他滨的PFS和ORR概率排序均居各方案之首[10]。

综合以上内容，我们可以看出，HORIZON-Breast01研究选择了当时最能代表中国临床实践的标准方案之一，以检验瑞康曲妥珠单抗能否带来真正的临床获益。

HORIZON-Breast01主要结果

截至2025年6月30日，瑞康曲妥珠单抗组和对照组的中位随访时间分别为15.0个月和13.9个月，共观察到124例PFS事件。BICR评估显示，瑞康曲妥珠单抗组中位PFS为30.6个月，对照组为8.3个月（HR=0.22，P＜0.0001），患者疾病进展或死亡风险下降78%；12个月PFS率分别为84.7%和35.5%[1]。值得一提的是，瑞康曲妥珠单抗首次使HER2阳性晚期乳腺癌二线及以上mPFS突破30个月，刷新了该治疗领域的全球疾病控制纪录。

经BICR确认的ORR在瑞康曲妥珠单抗组达到81.7%，对照组为55.9%；中位DoR分别为27.8个月和10.9个月，OS数据还不成熟。ORR与DoR同步改善，说明更多患者能够获得影像学缓解，而且缓解更有可能长期维持。它们与主要终点PFS方向一致，也延续了HORIZON-X研究中“高缓解率、长缓解持续时间”的特点。

▲HORIZON-Breast01研究主要数据

在OS尚不成熟、两组中位OS均未达到的情况下，瑞康曲妥珠单抗组死亡事件数更少（8例对24例），12个月OS率更是达到96.3%，高于对照组的88.4%，OS的HR为0.31（名义P=0.0012），显示出令人鼓舞的早期生存获益趋势[1]。

在安全性方面，两组≥3级治疗相关不良事件发生率分别为70.4%和62.5%，严重治疗相关不良事件发生率分别为13.4%和11.8%。瑞康曲妥珠单抗组较常见的≥3级不良事件为中性粒细胞、白细胞和血小板计数降低。

值得注意的是，瑞康曲妥珠单抗组患者可感知的症状性不良事件总体以低级别为主：≥3级恶心、呕吐、腹泻和乏力的发生率均约为1%，其中≥3级腹泻发生率远低于对照组的24%。与此同时，治疗相关不良事件导致瑞康曲妥珠单抗停药的患者仅7例，停药率为4.9%。在此基础上，瑞康曲妥珠单抗组中位治疗持续时间达到14.1个月，长于对照方案近7个月[1]。以上数据提示，瑞康曲妥珠单抗整体安全性具有较好的临床可管理性，有利于患者维持长期治疗。

ADC治疗中备受关注的间质性肺病（ILD）在瑞康曲妥珠单抗组共发生4例（2.8%），其中3例为1-2级、1例为3级，未报告4-5级事件[1]；远低于德曲妥珠单抗的10.5%[11]。总体而言，HORIZON-Breast01研究数据呈现出瑞康曲妥珠单抗“高效低毒”的特征。

瑞康曲妥珠单抗在HORIZON-Breast01研究中之所以有如此优异的表现，与瑞康曲妥珠单抗的药物设计理念密切相关。疗效方面，瑞康曲妥珠单抗搭载的瑞泽替康，不仅对拓扑异构酶I展现出强效结合亲和力，还具有极强的细胞膜渗透性；这让它不仅能杀死HER2高表达癌细胞，还能通过旁观者效应杀死周围原本不表达或低表达HER2的异质性肿瘤细胞。

此外，瑞康曲妥珠单抗采用的是酶裂解四肽连接子，在进入肿瘤细胞后会被溶酶体蛋白酶裂解，从而确保了血液中的稳定性并限制了系统毒性；研究人员还创造性地在瑞泽替康的羰基α位引入了手性环丙基结构，极大地增加了分子的空间位阻，确保瑞康曲妥珠单抗在血液循环中的稳定性。由于载药不易脱落，药物在到达肿瘤病灶前不易在血液中释放，从而最大程度地规避了因毒素游离引发的脱靶毒性。

研究价值及未来展望

HORIZON-Breast01完成了从早期单臂研究到3期随机对照证据的升级，不仅达到PFS主要终点，而且ORR、DoR和早期OS趋势均与主要终点方向一致。与此同时，研究采用中国临床广泛应用的吡咯替尼联合卡培他滨作为对照，结果能够直接回应临床医生面对的真实治疗决策。

2026年3月，瑞康曲妥珠单抗在中国获批首个乳腺癌适应证，用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的局部晚期或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。随后，《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌（BC）诊疗指南（2026版）》[12]和《中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）&中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组（CSOBO）乳腺癌诊治指南与规范精要本（2026版）》[13]，都将瑞康曲妥珠单抗纳入到HER2阳性转移性乳腺癌患者的治疗方案中。由研究结果、到监管批准、再到指南推荐，瑞康曲妥珠单抗正在完成从创新分子到临床治疗选择的转化。

尽管已经取得上述成就，瑞康曲妥珠单抗的临床探索也没有停止，当前研究方向已从HER2阳性晚期乳腺癌后线向一线联合治疗、脑转移人群和早期新辅助治疗延伸，并拓展至HER2低表达乳腺癌和三阴性乳腺癌等更广泛人群。

从HORIZON-X发出的早期信号，到HORIZON-Breast01带来的3期随机证据，瑞康曲妥珠单抗已经迈过临床开发中的关键门槛。随着OS数据进一步成熟、研究人群持续拓展及治疗线数不断前移，瑞康曲妥珠单抗在乳腺癌全病程管理中的价值有望得到更完整的回答。

循证跃升，不只是数字的刷新，更意味着一种新的治疗选择真正走向患者。HORIZON-Breast01所开启的新篇，仍在继续书写。

参考文献：

[1].Yao H, Zhang Q, Li H, et al. Trastuzumab rezetecan versus pyrotinib plus capecitabine for patients with HER2-positive metastatic breast cancer (HORIZON-Breast01): interim analysis of a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. Published online July 1, 2026. doi:10.1016/S1470-2045(26)00193-2

[2].Goutsouliak K, Veeraraghavan J, Sethunath V, et al. Towards personalized treatment for early stage HER2-positive breast cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(4):233-250. doi:10.1038/s41571-019-0299-9

[3].Zhang T, Xu J, Yin J, et al. SHR-A1811, a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate with optimal drug-to-antibody ratio, efficient tumor killing potency, and favorable safety profiles. PLoS One. 2025;20(6):e0326691. Published 2025 Jun 26. doi:10.1371/journal.pone.0326691

[4].Yao H, Yan M, Tong Z, et al. SHR-A1811, a novel HER2-targeting antibody-drug conjugate, in advanced solid tumors (HORIZON-X): a global phase 1 trial. Signal Transduct Target Ther. 2026;11(1):104. Published 2026 Mar 19. doi:10.1038/s41392-026-02612-9

[5].2022版《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》

[6].2023版《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》

[7].2024版《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》

[8].《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2022年精要版）》

[9].《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版/精要本）》

[10].Li X, Wu S, Zhang L, Zhu J, Xu B. HER2-targeted regimens after prior trastuzumab for patients with HER2-positive unresectable, locally advanced or metastatic breast cancer: a network meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Transl Med. 2020;8(24):1634. doi:10.21037/atm-20-5149

[11].Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;386(12):1143-1154. doi:10.1056/NEJMoa2115022

[12].《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌（BC）诊疗指南（2026版）》

[13].《中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）&中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组（CSOBO）乳腺癌诊治指南与规范精要本（2026版）》

本文作者丨BioTalker