Cell | 陈剑峰/汪胜/程建军/王诗慧/张卫/曾艺/温娅婷合作开发靶向外周5-HT2AR受体小分子激动剂激活结直肠癌抗肿瘤免疫

结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）是全球癌症相关死亡的第三大原因。近年来，免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗方面表现突出。然而，85%以上的CRC病人为微卫星稳定型（MSS）冷肿瘤，对免疫检查点抑制剂响应极差，成为临床治疗的主要瓶颈。此外，越来越多的临床研究发现，癌症患者患抑郁症和焦虑症的比例在逐年上升。抑郁症和焦虑症进一步加重肿瘤患者的负担，且与患者预后呈负相关。因此，越来越多的临床研究开始关注肿瘤患者的心理治疗。已有研究表明，致幻剂疗法能够有效缓解晚期癌症患者的焦虑，改善患者预后。然而致幻剂本身是否具备直接抗肿瘤活性，一直是生命科学领域悬而未决的关键科学问题。

麦角酸二乙酰胺（Lysergic Acid Diethylamide,LSD）作为经典的血清素2A受体（5-HT2AR）激动剂，是致幻剂研究的核心工具分子。既往研究主要聚焦其中枢神经调控效应，长期忽略了其在外周组织中的潜在药用价值。

2026年8月4日，复旦大学基础医学院、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心、上海科技大学、海军军医大学等多家科研单位强强联合，在Cell上发表了文章Targeting peripheral 5-HT2AR enhances antitumor immunity in colorectal cancer，系统性解析了LSD调控结直肠癌抗肿瘤免疫的全新机制，并通过结构改造研发出无致幻副作用的外周选择性5-HT2AR小分子激动剂IHCH-8110，为临床难治型 MSS 结直肠癌提供全新联合免疫治疗策略。

一、LSD通过5-HT2AR受体介导的抗肿瘤免疫抑制CRC进展

研究团队构建小鼠原位结直肠癌模型开展LSD体内药效学评价。结果显示，持续性LSD给药可显著降低实体瘤体积与整体肿瘤负荷。肿瘤微环境流式免疫亚群分析提示，LSD干预可特异性增加肿瘤浸润杀伤性CD8+ T细胞的数目，其他免疫亚群无显著变化。5-HT2AR特异性拮抗剂 MDL100907 与LSD联合处理荷瘤小鼠结果显示：LSD诱导的肿瘤生长抑制效应、CD8+ T细胞浸润增加及细胞活化表型上调可被完全逆转。上述结果证实，LSD通过靶向激活5-HT2AR，启动CD8+T细胞依赖性抗肿瘤免疫应答，进而抑制结直肠癌进展。

然而LSD作为一种经典的致幻剂，极易穿透血脑屏障，激活中枢5-HT2AR引发强烈幻觉、精神紊乱等副作用，彻底限制了其临床转化应用。如何剥离致幻副作用、保留外周抗肿瘤药效，成为亟待突破的核心瓶颈。

二、精准结构优化构建低血脑渗透性、无致幻性的新型 5-HT2AR激动剂 IHCH-8110

研究团队基于结构指导的设计策略，成功开发出低血脑屏障渗透性的新型5-HT2AR激动剂IHCH-8110，实现了外周治疗作用与中枢致幻效应的有效分离。受体药理学研究表明，IHCH-8110能够选择性激活5-HT2AR，同时表现出对5-HT2BR的拮抗活性，从机制上避免了5-HT2BR激活可能带来的心脏瓣膜毒性风险。药代动力学研究进一步证实，该化合物具有极低的脑组织暴露水平，主要分布于外周组织，因此不会引发典型的中枢致幻效应。

系统安全性评价显示，IHCH-8110连续给药后，对小鼠体重、肠道组织结构、肠道干细胞增殖、血小板功能均未观察到明显不良影响，表现出良好的安全性和耐受性。此外，代谢稳定性研究表明，IHCH-8110具有良好的代谢稳定性，未发现具有明显药理活性的代谢产物。综合上述研究结果，IHCH-8110是一种兼具低血脑渗透性、无致幻作用、良好安全性和代谢稳定性的新型5-HT2AR受体激动剂，为开发安全的新一代外周5-HT2AR靶向治疗药物提供了重要候选分子和全新的设计策略。

三、IHCH-8110通过肠神经胶质细胞激活抗肿瘤免疫

为明确IHCH-8110发挥抗肿瘤功能的关键靶细胞，研究团队系统解析结直肠正常组织与肿瘤组织内各类细胞的5-HT2AR表达谱。结果显示，5-HT2AR在肠神经胶质细胞（Enteric glial cell, EGC）中高表达，其表达水平显著高于肿瘤细胞及免疫细胞。为明确EGCs的关键作用，研究团队构建EGCs特异性5-HT2AR条件性敲除小鼠。实验结果显示：对照小鼠中，IHCH-8110可有效抑制肿瘤生长、促进CD8+ T细胞浸润活化；而敲除EGCs上的5-HT2AR后，IHCH-8110的抗肿瘤效应完全丧失。这一核心结果表明IHCH-8110并非直接作用于CD8+ T细胞，而是以EGCs为核心枢纽，间接启动抗肿瘤免疫反应。

四、分子机制破译：CXCL10招募+ IL-18赋能，双重调控CD8+ T细胞应答

为解析 EGCs激活下游免疫应答的分子机制，研究团队结合文献调研和qPCR矩阵分析，锁定两个关键效应分子CXCL10与IL-18。

趋化招募层面：IHCH-8110激活EGCs后显著上调CXCL10表达与分泌，作为关键趋化因子，CXCL10可招募循环CD8+ T细胞浸润至肿瘤组织。采用中和抗体阻断CXCL10或EGCs特异性敲除CXCL10基因，均可阻断IHCH-8110对CD8+ T细胞的招募。

杀伤活化层面：EGCs分泌的IL-18可显著增强CD8+ T细胞的杀伤功能，上调颗粒酶B、IFNγ等效应分子表达，大幅增强CD8+ T细胞对肿瘤细胞的特异性杀伤能力。

该部分研究成果揭示了IHCH-8110激活5-HT2AR-EGC-CXCL10/IL-18的完整调控通路。更重要的是，该机制在人与小鼠之间高度保守。研究人员分离人结直肠癌患者原代肠胶质细胞，验证发现人源EGCs同样表达5-HT2AR；IHCH-8110干预可诱导hEGCs分泌CXCL10、IL-18，进而促进CD8+ T细胞迁移与杀伤活化，且能有效杀伤患者来源肿瘤类器官，为临床转化提供理论基础。

五、临床突破：逆转 MSS 型结直肠癌免疫耐药，重塑免疫治疗格局

临床上约85%结直肠癌为MSS型，此类肿瘤微环境处于“免疫冷”状态，CD8+ T细胞浸润匮乏，对PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂天然耐药，临床治疗手段极其匮乏。

研究团队利用AKP类器官原位肿瘤模型、AOM-DSS自发肠癌模型和AKPS自发肝转移原位CRC模型，探究IHCH-8110与PD-1抗体联合疗法的疗效。结果显示：单用PD-1抗体无明显抗肿瘤效果；在AKP模型和自发肿瘤模型中单用IHCH-8110可有效重塑肿瘤微环境、抑制肿瘤生长；而IHCH-8110与PD-1抗体联合给药，可极大程度地抑制原位肿瘤的生长降低肿瘤负荷，同时在一定程度上抑制肿瘤肝转移。上述研究结果表明，IHCH-8110与PD-1抗体联合疗法能有效地将“免疫冷”肿瘤转化为“免疫热”肿瘤，弥补肿瘤微环境T细胞低浸润的短板，为PD-1抗体发挥疗效创造先决条件，形成“先升温、再增效”的全新联合治疗策略，为MSS型结直肠癌耐药难题提供了突破性解决方案，也为肠癌肝转移治疗提供了新思路。

综上所述，本研究发现了EGC-CD8+T细胞神经-免疫轴在CRC中的重要作用，提出了通过干预EGC-CD8+T细胞神经-免疫轴激活CD8+T细胞抗肿瘤免疫的新策略，证明了EGC表面的5-HT2AR是CRC抗肿瘤免疫的新靶点，并成功开发了选择性激活该靶点的先导化合物，为临床CRC的治疗提供了新的策略。

模式图

复旦大学基础医学院陈剑峰教授、分子细胞科学卓越创新中心汪胜研究员和曾艺研究员、上海科技大学iHuman研究所程建军研究员、上海交通大学肿瘤研究所王诗慧副研究员、长海医院张卫主任为该论文的共同通讯作者。复旦大学基础医学院博士后温娅婷为第一作者（共同通讯作者），分子细胞科学卓越创新中心唐凌杰博士、任清菲博士，上海科技大学iHuman研究所助理研究员段文文，上海市肺科医院博士后倪杨玥，上海市浦东医院副研究员陈世阳，长海医院博士生陈俊为本文的共同第一作者。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.07.028

制版人： 十一

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